成纖維細(xì)胞(CAF)與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系及在調(diào)控腫瘤進(jìn)展中的作用機(jī)制
當(dāng)我們談?wù)摪┌Y時，很多人首先想到的是癌細(xì)胞的“無限增殖”能力，但實際上，腫瘤的惡性進(jìn)展并非癌細(xì)胞的“孤軍奮戰(zhàn)”。在腫瘤周圍的微環(huán)境中，存在一群被癌細(xì)胞主動“招募”或誘導(dǎo)“改造”的細(xì)胞群體，它們?nèi)缤?ldquo;幫兇”一般，通過多種機(jī)制助力腫瘤生長、侵襲擴(kuò)散，并幫助其抵抗臨床治療。其中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF, Cancer-Associated Fibroblasts）作為腫瘤微環(huán)境中數(shù)量豐富、功能關(guān)鍵的細(xì)胞類型，是推動腫瘤進(jìn)展的重要“共犯”。
CAF是腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment, TME）中一類被持續(xù)激活的成纖維細(xì)胞亞型，區(qū)別于靜止?fàn)顟B(tài)的正常成纖維細(xì)胞，其在乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種實體瘤組織中均有廣泛分布，是構(gòu)成腫瘤間質(zhì)的核心組分。
作為具有高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體，CAF可通過多途徑調(diào)控腫瘤進(jìn)展：一方面，通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等細(xì)胞因子和生長因子，直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與存活；另一方面，釋放的外泌體可攜帶核酸、蛋白等生物活性物質(zhì)，實現(xiàn)細(xì)胞間信號傳遞，間接調(diào)控腫瘤惡性表型。同時，CAF還能通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），打破組織屏障，為腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件，且可通過調(diào)控免疫細(xì)胞浸潤與功能，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。
與正常成纖維細(xì)胞相比，CAF的促腫瘤活性顯著增強(qiáng)，其不僅自身具備活躍的功能表型，還能通過與腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等微環(huán)境組分的動態(tài)交互，重塑腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，形成利于腫瘤進(jìn)展的“促癌微環(huán)境”，加速腫瘤惡性演進(jìn)。
CAF的起源具有顯著復(fù)雜性、多樣性，且這種多元起源是其高度異質(zhì)性的核心原因之一。目前研究證實，CAF可來源于多種不同的細(xì)胞類型，涵蓋固有細(xì)胞與募集細(xì)胞兩大類：固有細(xì)胞包括組織局部的靜止態(tài)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞（經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化形成）、內(nèi)皮細(xì)胞；募集細(xì)胞則包括骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、造血干細(xì)胞（HSCs）、癌癥干細(xì)胞（CSCs），以及脂肪細(xì)胞、周細(xì)胞、星狀細(xì)胞（如肝臟星狀細(xì)胞活化后轉(zhuǎn)化）等。
不同來源的CAF，其分化過程受特異性信號通路調(diào)控，例如TGF-β、Wnt、Notch等信號通路可介導(dǎo)不同前體細(xì)胞向CAF轉(zhuǎn)化，進(jìn)而賦予各CAF亞群獨特的生物學(xué)特征、功能表型及分泌譜，使其在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮差異化作用，這也為后續(xù)針對性靶向CAF治療帶來了挑戰(zhàn)與機(jī)遇。
CAFs 的起源
三、CAFs與TME的動態(tài)互作
b）CAFs主導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)重塑，構(gòu)建促癌微環(huán)境
c）CAFs調(diào)控免疫細(xì)胞功能，塑造免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）
癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）作為腫瘤微環(huán)境（TME）中最活躍的間質(zhì)細(xì)胞之一，與TME內(nèi)各類組分形成緊密的雙向動態(tài)互作網(wǎng)絡(luò)，這種互作關(guān)系貫穿癌癥發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的全過程，通過多維度機(jī)制共同驅(qū)動腫瘤惡性進(jìn)展，具體主要體現(xiàn)在以下三個方面：
a）腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子調(diào)控CAFs活化與功能
腫瘤細(xì)胞可通過分泌多種關(guān)鍵細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血小板衍生生長因子（PDGF）等，精準(zhǔn)誘導(dǎo)局部靜止態(tài)成纖維細(xì)胞向活化型CAFs轉(zhuǎn)化�；罨蟮腃AFs會啟動特異性分泌程序，釋放大量促腫瘤因子，包括表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等生長因子、CXCL家族趨化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等基質(zhì)重塑酶。這些因子一方面可直接作用于腫瘤細(xì)胞，顯著增強(qiáng)其增殖活性、侵襲能力及遷移潛能；另一方面通過旁分泌效應(yīng)反哺腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步強(qiáng)化其促CAFs活化的能力，形成“腫瘤細(xì)胞-CAFs”雙向促癌的惡性循環(huán)，加速腫瘤進(jìn)展。
CAFs是腫瘤組織中ECM重塑的核心執(zhí)行者，通過合成與分泌膠原蛋白、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等ECM核心成分，同時釋放MMPs、金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）等調(diào)控因子，動態(tài)調(diào)控ECM的合成、降解與交聯(lián)過程。這種重塑不僅改變ECM的物理特性，使其硬度增加、排列更致密，為腫瘤細(xì)胞提供機(jī)械支撐與運動軌跡，助力腫瘤細(xì)胞突破組織屏障實現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移；還會通過調(diào)控ECM的成分比例，影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖，間接促進(jìn)腫瘤血管新生，同時降低化療藥物及免疫治療藥物向腫瘤核心區(qū)域的滲透效率，增強(qiáng)腫瘤的治療抵抗性。
CAFs通過分泌CXCL12、IL-8、TGF-β、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等多種免疫調(diào)控因子，對TME內(nèi)的免疫細(xì)胞群體進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，尤其影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）、樹突狀細(xì)胞（DCs）及淋巴細(xì)胞的功能表型。例如，誘導(dǎo)TAMs向M2型免疫抑制表型極化、抑制DCs的抗原提呈能力，同時直接抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，還可招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）富集于腫瘤組織。這些調(diào)控作用共同塑造了免疫抑制性TIME，幫助腫瘤細(xì)胞有效逃避免疫監(jiān)視與免疫清除，為腫瘤的免疫逃逸提供關(guān)鍵支撐。
CAFs與TME的動態(tài)互作
四、CAFs的分類
rCAFs（調(diào)節(jié)型CAFs）
dCAFs（發(fā)育型CAFs）
tCAFs（TGF-β型CAFs）
vCAFs（血管型CAFs）
ifnCAFs（干擾素型CAFs）
apCAFs（抗原呈遞型CAFs）
由于癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）具有高度異質(zhì)性，研究者根據(jù)其在腫瘤微環(huán)境（TME）中的功能表型、分泌特征及定位差異，將其劃分為多種亞型。不同CAF亞型在調(diào)控腫瘤惡性進(jìn)展、免疫應(yīng)答平衡及腫瘤組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性等方面，扮演著獨特且不可替代的角色，具體分類及功能如下：
iCAFs（炎性型CAFs）
iCAFs是一類以分泌炎性因子為核心特征的亞型，主要通過釋放白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥相關(guān)細(xì)胞因子，調(diào)控TME內(nèi)的炎性反應(yīng)強(qiáng)度與方向，間接為腫瘤生長營造有利的炎性微環(huán)境，并參與免疫抑制調(diào)控。從分布來看，iCAFs通常富集于腫瘤邊緣區(qū)域，除分泌炎性因子外，還能通過趨化作用招募巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞，進(jìn)一步重塑局部炎癥微環(huán)境，加速腫瘤邊緣侵襲與擴(kuò)散。
rCAFs（調(diào)節(jié)型CAFs）
rCAFs的核心功能聚焦于調(diào)控腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)生物學(xué)行為，包括對腫瘤細(xì)胞增殖速率、分化狀態(tài)及核心信號通路（如MAPK、PI3K/Akt）的調(diào)控作用。目前關(guān)于rCAFs的具體作用機(jī)制仍有待深入探索，但其在維持腫瘤組織穩(wěn)態(tài)、調(diào)控腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞互作平衡方面的潛在功能已被證實，可能成為干預(yù)腫瘤進(jìn)展的潛在靶點。
dCAFs（發(fā)育型CAFs）
dCAFs的功能特征與胚胎發(fā)育相關(guān)信號通路密切關(guān)聯(lián)，其激活與Wnt、Notch、Hedgehog等經(jīng)典胚胎發(fā)育信號通路的異常激活密切相關(guān)。這類CAFs可能通過“發(fā)育重演”機(jī)制，模擬胚胎組織發(fā)育過程中的調(diào)控模式，為腫瘤細(xì)胞提供增殖優(yōu)勢與侵襲潛能，這一特征也揭示了腫瘤發(fā)生發(fā)展與正常組織發(fā)育過程之間潛在的分子機(jī)制相似性，為探索腫瘤起源提供了新的視角。
tCAFs（TGF-β型CAFs）
tCAFs以持續(xù)性高表達(dá)并分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）為主要標(biāo)識，而TGF-β作為多功能細(xì)胞因子，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵促癌作用：不僅能誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化，強(qiáng)化免疫抑制微環(huán)境；還能促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移能力；同時可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的耐藥相關(guān)基因表達(dá)，提升腫瘤對化療、靶向治療的抵抗性，是介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的核心介質(zhì)之一。
vCAFs（血管型CAFs）
vCAFs是參與腫瘤血管生成與重塑的關(guān)鍵亞型，主要通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞形成動態(tài)互作網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控新生血管的形成、成熟及腫瘤內(nèi)血流動態(tài)。一方面，vCAFs可分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等促血管生成因子，直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管芽生；另一方面，通過物理接觸與旁分泌信號調(diào)控血管壁穩(wěn)定性，為腫瘤組織提供充足的氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)及代謝廢物排出通道，保障腫瘤快速生長與轉(zhuǎn)移需求。
ifnCAFs（干擾素型CAFs）
ifnCAFs的核心特征是能夠合成并分泌干擾素（IFN）家族細(xì)胞因子，包括I型干擾素（IFN-α/β）及II型干擾素（IFN-γ）等，推測其可能參與TME內(nèi)的抗病毒樣免疫反應(yīng)及免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控。目前關(guān)于ifnCAFs的具體功能仍未完全明確，但其在部分癌癥類型（如肺癌、結(jié)直腸癌）中可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，參與免疫微環(huán)境平衡調(diào)控，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步驗證。
apCAFs（抗原呈遞型CAFs）
apCAFs是一類具有潛在抗原呈遞功能的特殊CAF亞型，其核心特征是可表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體II類（MHC II）分子，打破了傳統(tǒng)認(rèn)知中“抗原呈遞僅由免疫細(xì)胞完成”的局限。在特定TME條件下，apCAFs可通過MHC II分子與T細(xì)胞直接互作，參與T細(xì)胞活化或抑制調(diào)控，為理解腫瘤免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了全新視角，同時因其獨特的抗原呈遞潛能，有望成為調(diào)節(jié)免疫療法響應(yīng)效率的新型靶點。
五、總結(jié)
綜上，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）作為腫瘤微環(huán)境中極具異質(zhì)性的核心間質(zhì)細(xì)胞，堪稱推動腫瘤進(jìn)展的“幕后推手”。其并非直接參與癌變過程，卻通過多維度機(jī)制為癌細(xì)胞“保駕護(hù)航”——既可為腫瘤細(xì)胞提供增殖、侵襲所需的因子信號，又能主導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)重塑構(gòu)建促癌微環(huán)境，還可調(diào)控免疫細(xì)胞功能塑造免疫抑制狀態(tài)，全方位助力腫瘤惡性演進(jìn)。盡管CAFs本身并非癌細(xì)胞，卻是癌細(xì)胞依賴的關(guān)鍵“幫兇”，其復(fù)雜的亞型特征與功能異質(zhì)性，既成為臨床癌癥治療的重要阻力，也為開發(fā)針對性靶向療法提供了多元潛在突破口，為改善癌癥治療效果開辟了新方向。
六、成纖維細(xì)胞（包括正常成纖維細(xì)胞及癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF））分泌的因子種類豐富，可根據(jù)功能分為以下六大類
每類典型因子列舉如下：
-
細(xì)胞因子（炎性調(diào)控為主）IL-6，IL-8，TGF-β，TNF-α，CXCL12，CCL2
-
生長因子（促增殖、血管生成為主）FGF（成纖維細(xì)胞生長因子），VEGF（血管內(nèi)皮生長因子），PDGF（血小板衍生生長因子），EGF（表皮生長因子）
-
基質(zhì)重塑相關(guān)酶類
MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶），TIMPs（金屬蛋白酶組織抑制劑） -
細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)成分
膠原蛋白，纖維連接蛋白，層粘連蛋白，纖連蛋白 -
免疫調(diào)控因子
IDO（吲哚胺 2,3 - 雙加氧酶），IFN（干擾素，主要為 ifnCAFs 分泌） -
外泌體攜帶的功能性分子
微小 RNA（miRNA），環(huán)狀 RNA（circRNA），功能性蛋白
七、成纖維細(xì)胞分泌因子檢測哪里有？
樂備實提供的多因子檢測平臺（Luminex、MSD）可以檢測成纖維細(xì)胞相關(guān)分泌因子。
| 貨號 | 產(chǎn)品名 | 指標(biāo) |
| LXMH10-1 | 人炎癥10因子Panel | IFN-γ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10,IL-12p70,IL-13,TNF-α |
| LXLBH40-1 | 人趨化因子/細(xì)胞因子-40因子Panel | 6Ckine/CCL21,BCA-1/CXCL13,CTACK/CCL27,ENA-78/CXCL5,Eotaxin/CCL11,Eotaxin-2/CCL24,Eotaxin-3/CCL26,Fractalkine/CX3CL1,GCP-2/CXCL6,GM-CSF,GRO-α (Gro-a/KC/CXCL1),Gro-β/CXCL2,I-309/CCL1,IFN-γ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8/CXCL8,IL-10,IL-16,IP-10/CXCL10,I-TAC/CXCL11,MCP-1/CCL2,MCP-2/CCL8,MCP-3/CCL7,MCP-4/CCL13,MDC/CCL22,MIF,MIG/CXCL9,MIP-1α/CCL3,MIP-1δ/CCL15,MIP-3α/CCL20,MIP-3β/CCL19,MPIF-1/CCL23,SCYB16/CXCL16,SDF-1α+β/CXCL12,TARC/CCL17,TECK/CCL25,TNF-α |
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[1] X. Lan, W. Li, K. Zhao, J. Wang, S. Li, and H. Zhao, “Revisiting the role of cancer-associated fibroblasts in tumor microenvironment,” 2025, Frontiers Media SA. doi: 10.3389/fimmu.2025.1582532.
樂備實（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學(xué)分析服務(wù)的實驗服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺已擴(kuò)展到單細(xì)胞測序、空間多組學(xué)、流式檢測、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實驗的完整檢測體系。
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