in vivo CAR-T、in vivo TCE、in vivo CAR-M等細(xì)胞療法并行發(fā)展現(xiàn)狀

文章來(lái)源公眾號(hào)：醫(yī)麥客                 作者：醫(yī)麥客

in vivo CAR-T
in vivo CAR-T 是當(dāng)下體內(nèi)創(chuàng)新療法領(lǐng)域中發(fā)展最快方向之一，其核心邏輯是將編碼 CAR 的基因載體直接遞送至患者體內(nèi)，在體內(nèi)完成 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)染、激活與擴(kuò)增，從而靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。

目前，in vivo CAR-T 賽道整體處于臨床前研發(fā)階段，但已經(jīng)有企業(yè)陸續(xù)推進(jìn)臨床（大多處于 1 期）或 IIT 研究。對(duì)于 in vivo CAR-T 而言，其開(kāi)發(fā)關(guān)鍵在于遞送載體，而當(dāng)下主要聚焦于慢病毒載體與 LNP 兩大遞送系統(tǒng)，布局的企業(yè)也是趨于「五五開(kāi)」。在適應(yīng)癥上，主要聚焦在血液瘤和自免上，少數(shù)還布局了實(shí)體瘤。

國(guó)際上，Umoja Biopharma、EsoBiotec（被阿斯利康收購(gòu)）、Kelonia 等領(lǐng)軍企業(yè)占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，已有管線進(jìn)入臨床，并陸續(xù)公布了臨床數(shù)據(jù)。其中，Umoja 與國(guó)內(nèi)原啟生物、馴鹿生物和諾納生物等均有合作，這種跨國(guó)合作模式能夠有效實(shí)現(xiàn)技術(shù)互補(bǔ)與資源共享，加速了本土體內(nèi) CAR-T 療法的創(chuàng)新迭代。

國(guó)內(nèi)體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞療法賽道起步晚于國(guó)外，但發(fā)展迅速，目前已經(jīng)超過(guò) 20 家企業(yè)入局這一賽道。今年 9 月，虹信生物在 The New England Journal of Medicine 上首次公布了基于 mRNA-LNP 的 In vivo CAR-T 候選藥物 HN2301 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，初步證明了該候選產(chǎn)品的安全性和有效性，這也是在人體上的首次獲得了臨床驗(yàn)證。在今年 12 月，微滔生物、易慕峰生物、馴鹿生物、啟函生物等企業(yè)均在 ASH 年會(huì)上公布了體內(nèi) CAR-T 的臨床數(shù)據(jù)或臨床前數(shù)據(jù)。

in vivo CAR-T 賽道已形成 「國(guó)際巨頭引領(lǐng) + 國(guó)內(nèi) Biotech 快速追趕」 的雙線并行態(tài)勢(shì)，資本與技術(shù)的雙向驅(qū)動(dòng)正加速行業(yè)從早期探索邁向產(chǎn)業(yè)化前夜。展望未來(lái)，技術(shù)層面、適應(yīng)癥層面、產(chǎn)業(yè)層面將是三大核心突破方向，而 in vivo CAR-T 也極有可能是體內(nèi)細(xì)胞療法領(lǐng)域最先跑出來(lái)的。

in vivo TCR-T
目前，in vivo TCR-T 還是一個(gè)非常新的方向，其核心邏輯與 in vivo CAR-T 相似，它通過(guò)載體將腫瘤抗原特異性的 TCR 基因遞送至體內(nèi) T 細(xì)胞，讓 T 細(xì)胞獲得識(shí)別腫瘤抗原的能力。不過(guò) in vivo TCR-T 的開(kāi)發(fā)門檻顯著高于 in vivo CAR-T，TCR 對(duì) MHC 分子的依賴性強(qiáng)，需要匹配患者的 HLA 基因型，技術(shù)流程更復(fù)雜。

針對(duì)實(shí)體瘤開(kāi)發(fā) in vivo TCR-T 的公司披露的不超過(guò)三家。今年 11 月，香雪生命宣布與達(dá)冕疫苗達(dá)成戰(zhàn)略合作，而此次戰(zhàn)略合作的一個(gè)重要目標(biāo)是開(kāi)發(fā) in vivo TCR-T 候選產(chǎn)品。

來(lái)恩生物在這一領(lǐng)域也曾有布局，據(jù)悉，其 mRNA 編碼靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 已被美國(guó)著名腫瘤研究所驗(yàn)證。在動(dòng)物模型中，該候選療法展現(xiàn)出顯著的殺傷 HBV 陽(yáng)性細(xì)胞的功能，治療效果與體外工程化改造的 T 細(xì)胞相當(dāng)，這為靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

TScan Therapeutics 是國(guó)外的 TCR-T 企業(yè)，原本在探索多靶點(diǎn) TCR-T 細(xì)胞療法，今年 11 月宣布暫停后將轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤體內(nèi)工程化 TCR-T 技術(shù)，且計(jì)劃用慢病毒載體探索低成本遞送方案。

mRNA-LNP TCE
TCE 是免疫細(xì)胞銜接器的典型代表，其核心原理是通過(guò)雙特異性抗體的「橋接」作用，同時(shí)靶向 T 細(xì)胞表面的 CD3 分子和腫瘤相關(guān)抗原，直接激活 T 細(xì)胞的殺傷功能，全球已經(jīng)有超過(guò) 10 款 TCE 療法獲批上市，是一個(gè)比較成熟的賽道，而 in vivo TCE 則是一個(gè)新興方向。

12 月，劑泰科技自主研發(fā)的 mRNA 編碼的雙特異性 TCE 療法 MTS105 相關(guān)成果發(fā)表在了 Nature Communications 上，標(biāo)志著下一代 in vivo TCE 療法賽道迎來(lái)中國(guó)「黑馬」。MTS105 是一款 mRNA-LNP 候選藥物，通過(guò) mRNA 序列的優(yōu)化，其能在體內(nèi)表達(dá)靶向 GPC3×CD3 的雙特異性 TCE，同時(shí)其去除了 Fc 片段，以獲得更優(yōu)化的 T 細(xì)胞激活窗口，其有望成為全球首款 mRNA 編碼 TCE 實(shí)體瘤療法。

研究數(shù)據(jù)顯示，MTS-105 遞送的 mRNA 被肝細(xì)胞攝取后在原位大量編碼和分泌雙特異性抗體，并能快速滲透到肝癌組織內(nèi)，采用「特洛伊木馬」策略，在腫瘤內(nèi)部高效誘導(dǎo) T 細(xì)胞的激活殺傷腫瘤。

研究數(shù)據(jù)表明，MTS-105 在兩種肝原位癌小鼠模型中均實(shí)現(xiàn)劑量依賴的完全腫瘤消退，在低至 0.15 μg 劑量下試驗(yàn)小鼠實(shí)現(xiàn) 100% 完全緩解，腫瘤完全清除，而對(duì)照組的抗體性 TCE 在 1 mg/kg（約 20 微克）劑量下僅表現(xiàn)出約 50% 的腫瘤生長(zhǎng)抑制，整體安全性良好。并且，經(jīng) MTS-105 治愈的無(wú)瘤小鼠在再次接種腫瘤后仍維持無(wú)瘤狀態(tài)，證實(shí)該療法可誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶效應(yīng)。 

in vivo CAR-M
in vivo CAR-M 是通過(guò)載體直接在體內(nèi)改造巨噬細(xì)胞的新一代免疫療法，核心優(yōu)勢(shì)是利用巨噬細(xì)胞天然腫瘤浸潤(rùn)、抗原呈遞與重塑腫瘤微環(huán)境（TME）的能力，適配實(shí)體瘤治療，當(dāng)前全球仍處于臨床前探索階段，既包括了開(kāi)發(fā)體內(nèi) CAR-M，也包括了通過(guò)體內(nèi)工程化手段動(dòng)態(tài)調(diào)控 CAR-M 表型。

一篇題為「An in-situ engineered chimeric IL-2 receptor potentiates the tumoricidal activity of proinflammatory CAR macrophage in renal cell carcinoma」的論文，報(bào)道了山東大學(xué)藥學(xué)院姜新義教授與山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿外科史本康教授合作，通過(guò)原位工程化改造巨噬細(xì)胞，成功開(kāi)發(fā)了一種治療惡性實(shí)體腫瘤的全新策略。

研究人員利用特殊的 LNP 有效地將雙環(huán) RNA 引入到巨噬細(xì)胞中，以產(chǎn)生表達(dá) IL-2 受體的 CAR-M。而這種 CAR-M 在接受 IL-2 刺激后能夠發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤活性。在腎細(xì)胞癌動(dòng)物模型中，CAR-M 聯(lián)合 IL-2 治療重塑了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，有效促進(jìn)了腫瘤消退，為將來(lái)的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

在企業(yè)布局上，早在 2024 年，Carisma 曾宣布其與 Moderna 公司合作開(kāi)發(fā)的首個(gè)體內(nèi) CAR-M 開(kāi)發(fā)候選藥物獲提名，因此獲得 200 萬(wàn)美元的里程碑付款。今年，Carisma 與 Ocugen 的全資子公司 OrthoCellix 達(dá)成反向合并協(xié)議，旨在創(chuàng)建一家更大規(guī)模的、在納斯達(dá)克上市的、處于臨床后期的再生細(xì)胞治療公司。未來(lái)，其體內(nèi) CAR-M 候選管線何去何從還有待披露。

嘉晨西海在開(kāi)發(fā)一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的體內(nèi) CAR 候選療法 JCXH-213，這款候選產(chǎn)品基于先進(jìn)的 mRNA/LNP 技術(shù)，通過(guò)其自主開(kāi)發(fā)的靶向納米脂質(zhì)體（tLCNP）將表達(dá) CAR 分子的信使核糖核酸直接遞送至患者體內(nèi)的多種免疫細(xì)胞，產(chǎn)生強(qiáng)效腫瘤殺傷性 CAT-T、CAR-M 和 CAR-NK，以組合協(xié)同的方式起到清除腫瘤的效果。

今年 3 月，嘉晨西海宣布完成 JCXH-213 臨床研究的首例給藥。值得一提的是，此項(xiàng)試驗(yàn)是世界范圍內(nèi)基于 mRNA/LNP 的 in vivo CAR 首次應(yīng)用于人體研究。且其不止靶向 T 細(xì)胞而是多種免疫細(xì)胞，這種差異化設(shè)計(jì)相較于單一的 CAR-T 細(xì)胞療法而言，有望突破實(shí)體瘤微環(huán)境抑制、增強(qiáng)腫瘤殺傷持續(xù)性，開(kāi)辟「多細(xì)胞協(xié)同」的全新發(fā)展方向。

總結(jié)
從 in vivo CAR-T 的臨床突破到 TCR-T、TCE、CAR-M 的多點(diǎn)開(kāi)花，體內(nèi)免疫治療正掀起覆蓋遞送系統(tǒng)、細(xì)胞類型、適應(yīng)癥場(chǎng)景的全維度創(chuàng)新浪潮，并有望打破傳統(tǒng)細(xì)胞治療范式。這股浪潮的核心，是人類對(duì)自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知從 「體外改造」 向 「體內(nèi)喚醒」 的革命性跨越。

未來(lái)，在全球創(chuàng)新生態(tài)的聯(lián)動(dòng)下，國(guó)際巨頭的技術(shù)沉淀與本土 Biotech 的差異化突破形成共振，將加速體內(nèi)細(xì)胞療法的發(fā)展。