肥大細(xì)胞激活開(kāi)關(guān)MRGPRX2的致病機(jī)制及相關(guān)人源化小鼠模型的應(yīng)用

在自身免疫性疾病與過(guò)敏性疾病藥物研發(fā)的激烈競(jìng)逐中，一個(gè)曾被視為“次要受體”的靶點(diǎn)——MRGPRX2——正以驚人的速度躍升為行業(yè)焦點(diǎn)。

2024年5月，Incyte Corporation 以7.5億美元收購(gòu)Escient Pharmaceuticals，將其核心資產(chǎn)口服MRGPRX2小分子藥物EP262收入囊中。

2025年3月3日，諾華宣布以獲得5500萬(wàn)美元的預(yù)付款和高達(dá)7.775億美元的里程碑付款與Kyorin就其發(fā)現(xiàn)的臨床前階段管線MRGPRX2小分子抑制劑KRP-M223及其備用化合物達(dá)成全球許可協(xié)議。

2025年7月24日，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院董欣中團(tuán)隊(duì)在《Cell》線上發(fā)表題為“A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis”的論文，揭示肥大細(xì)胞特異性受體 Mrgprb2（MRGPRX2）通過(guò)硬腦膜-大腦信號(hào)軸介導(dǎo)腦卒中后的炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，抑制Mrgprb2能顯著減輕小鼠卒中后的腦部炎癥，改善神經(jīng)功能預(yù)后并提高存活率。

從基礎(chǔ)研究到各大藥企布局，MRGPRX2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)熱潮已全面點(diǎn)燃。

MRGPRX2概述
MRGPRX2是Mas相關(guān)基因（Mas-related G protein-coupled receptor）家族的成員，屬于GPCR家族，被發(fā)現(xiàn)在感覺(jué)神經(jīng)元、肥大細(xì)胞以及角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)。人MRGPR家族包含8個(gè)成員（MRGPRX1-MRGPRX4及MRGPRD-MRGPRG），這些受體主要負(fù)責(zé)感知環(huán)境中的傷害性刺激，是連接外周感覺(jué)與免疫反應(yīng)的重要橋梁。

圖1. MRGPRX2結(jié)構(gòu)圖^[1]

MRGPRX2致病機(jī)制
MRGPRX2核心機(jī)制在于介導(dǎo)一種非IgE依賴的、即時(shí)的肥大細(xì)胞活化途徑。該受體能被多種結(jié)構(gòu)多樣的陽(yáng)離子配體（如神經(jīng)肽、抗菌肽及某些藥物）激活，通過(guò)Gαq信號(hào)通路觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速升高，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、類胰蛋白酶等預(yù)合成介質(zhì)，并促進(jìn)新趨化因子和細(xì)胞因子的合成。這一快速反應(yīng)通路是先天性免疫防御的一部分，直接參與了慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等疾病的瘙癢、風(fēng)團(tuán)形成，以及多種藥物假性過(guò)敏反應(yīng)的病理過(guò)程。因此，MRGPRX2已成為治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)性疾病的一個(gè)關(guān)鍵新興靶點(diǎn)。

圖2. MRGPRX2配體（激動(dòng)劑和拮抗劑）介導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活通路^[1]

MRGPRX2靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀
MRGPRX2和多種疾病密切相關(guān)，如肥大細(xì)胞增多癥、慢性蕁麻疹（Chronic Urticaria）、特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、過(guò)敏性接觸性皮炎（ACD）、藥物過(guò)敏、非組胺性瘙癢（Non-histamine pruritus）、過(guò)敏性哮喘（Allergic Asthma）、紅斑痤瘡和過(guò)敏性鼻炎等，這讓MRGPRX2愈漸受到藥物開(kāi)發(fā)者的關(guān)注。

目前尚無(wú)MRGPRX2靶向藥物獲批上市，但是有多款藥物在研，包括Evommune的EVO-756、Septerna的SEP-631、阿爾法分子的AM-001和三進(jìn)制藥的SJN314等。適應(yīng)癥主要集中在過(guò)敏性皮膚病（特應(yīng)性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、瘙癢等）領(lǐng)域。其中，進(jìn)展最快的候選藥物EVO-756已在成人慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中公布了積極的2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為其正在進(jìn)行的蕁麻疹和特應(yīng)性皮炎2b期試驗(yàn)提供了有力支持。

表1. 部分MRGPRX2靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)展

* 不完全統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

南模生物相關(guān)小鼠模型
物種差異是研究轉(zhuǎn)化的主要障礙之一。小鼠同源受體MrgprB2與人源MRGPRX2序列同源性僅約53%，且兩者對(duì)激動(dòng)劑的敏感性及對(duì)抑制劑的反應(yīng)存在顯著區(qū)別。

現(xiàn)有MrgprB2基因敲除小鼠模型無(wú)法準(zhǔn)確模擬人類MRGPRX2的生物學(xué)功能。因此，建立能夠表達(dá)功能性人源MRGPRX2的小鼠模型，對(duì)于在生理背景下研究該受體在過(guò)敏性疾病中的作用及靶向藥物的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。

南模生物長(zhǎng)期致力于藥物靶點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，自主研發(fā)了MRGPRX2靶點(diǎn)人源化（hMRGPRX2，目錄號(hào)：NM-HU-234361）小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

圖3. 采用Cortistatin-14和Substance P分別刺激WT C57BL/6小鼠及hMRGPRX2小鼠的背部皮膚與右耳，左耳用等量生理鹽水作為對(duì)照。伊文思藍(lán)滲漏結(jié)果顯示，與文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)刺激劑對(duì)X2激動(dòng)效果強(qiáng)于鼠源B2相同，HO hMRGPRX2小鼠伊文思藍(lán)滲出量顯著高于野生型小鼠，且滲出程度隨Cortistatin-14濃度升高呈劑量依賴性增強(qiáng)。提示與野生型小鼠相比，hMRGPRX2小鼠更適合用于相關(guān)藥物的臨床前評(píng)價(jià)。

圖4. Compound 1與Compound 2（由合作客戶提供）在HO hMRGPRX2人源化小鼠模型中，對(duì)Cortistatin-14 引發(fā)血管滲漏的藥效評(píng)估。伊文思藍(lán)定量結(jié)果顯示，在hMRGPRX2小鼠中，Compound 1及Compound 2均能顯著改善MRGPRX2激動(dòng)劑cortistatin-14誘導(dǎo)的背部皮膚和右耳組織血管滲漏，表明hMRGPRX2小鼠對(duì)相關(guān)藥物有良好的響應(yīng)。

Refrence：
1. Kumar M, Duraisamy K, Chow BK. Unlocking the Non-IgE-Mediated Pseudo-Allergic Reaction Puzzle with Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2 (MRGPRX2). Cells. 2021;10(5):1033. Published 2021 Apr 27. doi:10.3390/cells10051033

關(guān)于我們
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡(jiǎn)稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評(píng)價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品解決方案。

歡迎通過(guò)以下方式聯(lián)系我們：
💬 微信公眾號(hào)「南模生物SMOC」在線咨詢
📞 撥打400-728-0660
📧 發(fā)送郵件至marketing@modelorg.com