基于mRNA-LNP的體內(nèi)CAR-T對(duì)天然/適應(yīng)性免疫的系統(tǒng)性調(diào)控作用研究

文章來(lái)源公眾號(hào)：大魚科學(xué)            作者：大魚科學(xué)

細(xì)胞治療領(lǐng)域正面臨多條技術(shù)路徑的比較——“通用型”與“體內(nèi)制備”之爭(zhēng)，以及“病毒載體”與“LNP遞送”之選。其中，基于LNP遞送mRNA在體內(nèi)生成靶向CD19 CAR-T的研究，已率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并顯示出一定的B細(xì)胞清除效果。盡管該技術(shù)的作用機(jī)制看似僅是對(duì)體外CAR-T制備方式的簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)換，但最新研究提示，采用mRNA-LNP技術(shù)路線時(shí)，可能需要額外考量一個(gè)潛在因素——mRNA本身所具有的佐劑效應(yīng)。

01 新冠mRNA疫苗：意想不到的作用
一項(xiàng)回顧性研究分析了接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示，在ICI治療啟動(dòng)后100天內(nèi)接種新冠mRNA疫苗的患者，其腫瘤治療反應(yīng)及生存期均顯著改善（圖1）。尤其在非小細(xì)胞肺癌患者中，接種疫苗組的中位生存期從20.6個(gè)月延長(zhǎng)至37.3個(gè)月。

圖1. 新冠mRNA疫苗接種與腫瘤患者生存期的關(guān)聯(lián)分析。在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療100天內(nèi)接種新冠mRNA疫苗的患者（藍(lán)色曲線）展現(xiàn)出更高的總體生存率。

02  廣泛誘導(dǎo)的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫
研究人員在小鼠模型中成功復(fù)現(xiàn)了這一臨床現(xiàn)象：新冠mRNA疫苗與ICI聯(lián)用可顯著延緩腫瘤進(jìn)展。該協(xié)同效應(yīng)與干擾素α水平升高（圖2A）、脾臟及淋巴結(jié)中腫瘤抗原遞呈細(xì)胞數(shù)量增加（圖2B），以及脾臟和腫瘤組織中腫瘤特異性T細(xì)胞擴(kuò)增（圖2C）密切相關(guān)，且在多種腫瘤類型中均觀察到類似效果。

圖2. mRNA-LNP誘導(dǎo)的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答（小鼠模型）。mRNA-LNP注射可顯著提升干擾素-α分泌水平（A），增加腫瘤抗原遞呈細(xì)胞數(shù)量（B），并促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增（C）。

值得注意的是，新冠mRNA疫苗本身并不引發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞的交叉反應(yīng)。因此，上述現(xiàn)象實(shí)際反映了mRNA疫苗對(duì)抗腫瘤免疫的系統(tǒng)性增強(qiáng)——涵蓋天然免疫與適應(yīng)性免疫、涉及外周淋巴組織與腫瘤微環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)也與作者此前關(guān)于脾臟內(nèi)存在抗腫瘤免疫調(diào)控的觀察相吻合。

03  對(duì)體內(nèi)細(xì)胞治療的啟示
無(wú)論靶點(diǎn)、形式如何，當(dāng)采用LNP-mRNA作為載體在體內(nèi)生成CAR-T或CAR-NK細(xì)胞時(shí)，其對(duì)天然免疫和適應(yīng)性免疫的系統(tǒng)性調(diào)控作用依然存在。

這是一把雙刃劍：對(duì)腫瘤患者而言，廣泛激活抗腫瘤免疫無(wú)疑具有積極意義；然而對(duì)于自身免疫性疾病患者，mRNA疫苗所誘導(dǎo)的干擾素水平升高、T細(xì)胞廣泛活化等現(xiàn)象，是否會(huì)導(dǎo)致額外的不良事件、并干擾靶向細(xì)胞的清除效果，仍有待明確。

正在進(jìn)行的針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的LNP-mRNA CAR-T臨床試驗(yàn)，或許將為這一問(wèn)題提供更多線索。