高分辨熒光標(biāo)測(cè)技術(shù)助力小鼠離體心臟心房組織標(biāo)測(cè)發(fā)現(xiàn)抗房顫關(guān)鍵分子

微生物組與心臟之間的神秘對(duì)話，為心律失常治療開辟了新途徑。

2026年2月4日，西安交通大學(xué)袁祖貽教授、吳岳教授、李鋌教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》（IF: 30.9）在線發(fā)表的最新研究“Gut Microbiota-Derived Isovaleric Acid Alleviates Atrial Fibrillation by Suppressing GSDME-Dependent Pyroptosis”，揭示了腸道微生物如何通過(guò)產(chǎn)生異戊酸來(lái)抑制房顫發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了腸道與心臟之間的生物學(xué)聯(lián)系，也為房顫的預(yù)防和治療提供了新思路。

01 房顫與腸道菌群的隱秘聯(lián)系
房顫是最常見的心律失常類型，可導(dǎo)致卒中、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腸道微生物組可能成為房顫的一個(gè)非傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素如高血壓、心力衰竭與房顫病理相關(guān)，而腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和代謝過(guò)程，可能影響心房的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)過(guò)程。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)臨床隊(duì)列和多重動(dòng)物模型進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)房顫患者腸道中瘤胃球菌（R.gnavus）明顯減少，同時(shí)血清中異戊酸水平顯著降低。更值得注意的是，血清異戊酸水平與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)，包括年齡、NT-proBNP水平以及左心房前后徑。在射頻消融術(shù)后患者中，較低的異戊酸水平與較高的5年房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

圖1 房顫患者腸道菌群改變

02 關(guān)鍵菌株與代謝物的保護(hù)作用
研究團(tuán)隊(duì)將焦點(diǎn)放在了一種重要的腸道微生物—R.gnavus上。這種細(xì)菌具有將膳食亮氨酸轉(zhuǎn)化為異戊酸的能力。為了驗(yàn)證瘤胃球菌的保護(hù)作用，研究人員進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。在血管緊張素誘導(dǎo)的房顫小鼠模型中，補(bǔ)充R.gnavus可以降低房顫易感性，改善心房纖維化和心房重構(gòu)。

圖2 R.gnavus移植改善GF小鼠中房顫的病理表型

同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)R.gnavus通過(guò)其獨(dú)特的酶—2-氧代異戊酸鐵氧還蛋白還原酶（vorC）將亮氨酸代謝為異戊酸。當(dāng)vorC基因被敲除后，R.gnavus的保護(hù)作用幾乎完全消失。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了微生物代謝物在房顫預(yù)防中的關(guān)鍵作用。

圖3 R.gnavus的vorC將亮氨酸轉(zhuǎn)化為IVA并改善房顫表型

03 異戊酸抑制房顫的機(jī)制
異戊酸在房顫進(jìn)展中的具體作用是什么呢，研究人員將異戊酸直接干預(yù)房顫小鼠模型。研究結(jié)果表明，在小鼠體內(nèi)補(bǔ)充異戊酸后，房顫的發(fā)生傾向明顯下降，同時(shí)心房纖維化水平得到顯著緩解。應(yīng)用高分辨熒光標(biāo)測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，異戊酸可抑制模型小鼠離體心房組織傳導(dǎo)時(shí)間的縮短。超微結(jié)構(gòu)觀察顯示，異戊酸處理能夠有效減輕心房肌細(xì)胞的焦亡特征。進(jìn)一步的蛋白質(zhì)表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，異戊酸干預(yù)后，小鼠心房組織中與焦亡相關(guān)的信號(hào)通路活性明顯降低，提示其在分子層面發(fā)揮抑制作用。

圖4 異戊酸抑制房顫病理重構(gòu)及心房細(xì)胞焦亡

那么，異戊酸是如何發(fā)揮其保護(hù)作用的呢？研究發(fā)現(xiàn)，微生物來(lái)源的異戊酸通過(guò)激活心房心肌細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體109A，抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路的激活。更重要的是，異戊酸阻斷了GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過(guò)程。細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡形式，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，GSDME是房顫病理過(guò)程的關(guān)鍵執(zhí)行者。通過(guò)一系列精細(xì)的實(shí)驗(yàn)，研究人員描繪出了完整的作用通路：腸道菌群產(chǎn)生異戊酸→激活GPR109A受體→抑制STAT3/GSDME信號(hào)通路→減少心肌細(xì)胞焦亡→降低房顫易感性。

圖5 異戊酸作用于GPR109A并調(diào)節(jié)STAT3-GSDME通路，減輕細(xì)胞焦亡

為評(píng)估實(shí)驗(yàn)結(jié)果在臨床層面的適用性，研究者進(jìn)一步利用公共基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)中來(lái)源于人類心房組織的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)開展分析。結(jié)果表明，在房顫患者的心肌細(xì)胞群體中，IL-6相關(guān)信號(hào)通路明顯處于激活狀態(tài)，且GSDME的表達(dá)水平與JAK1、STAT3等關(guān)鍵信號(hào)分子呈顯著正相關(guān)關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合自身建立的房顫患者臨床樣本隊(duì)列進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證。分析發(fā)現(xiàn)，房顫患者心房組織內(nèi) pSTAT3及GSDME的表達(dá)水平均明顯升高，并且二者在細(xì)胞核內(nèi)呈現(xiàn)出明顯的共定位現(xiàn)象。值得注意的是，心房組織中異戊酸含量與 IL-6、pJAK1、pSTAT3以及GSDME的表達(dá)水平之間存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，從臨床證據(jù)層面支持了前述實(shí)驗(yàn)所提出的分子機(jī)制。

圖6 臨床心房組織的IVA-STAT3-GSDME信號(hào)通路

04 從實(shí)驗(yàn)室到臨床的價(jià)值 
這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處在于，它首次將腸道菌群、代謝產(chǎn)物和房顫通過(guò)明確的分子機(jī)制聯(lián)系起來(lái)。在臨床樣本中，研究人員同樣驗(yàn)證了這一機(jī)制。房顫患者的心房組織中確實(shí)表現(xiàn)出STAT3-GSDME信號(hào)通路的異常激活，而異戊酸水平則顯著降低，這些研究結(jié)果為延緩房顫進(jìn)展的藥物研發(fā)提供新的思路。調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為預(yù)防和治療房顫的新策略。簡(jiǎn)單調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，或針對(duì)性補(bǔ)充特定益生菌，可能幫助維持心臟正常的電活動(dòng)節(jié)奏。

圖文摘要

本文應(yīng)用高分辨熒光標(biāo)測(cè)技術(shù)對(duì)不同組小鼠離體心臟心房組織進(jìn)行標(biāo)測(cè)。通過(guò)分析傳導(dǎo)時(shí)間、APD90等電生理指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)異戊酸主要通過(guò)改善心房傳導(dǎo)效率發(fā)揮抗房顫作用，而非影響復(fù)極化時(shí)程相關(guān)電生理特性，為其調(diào)控房顫的電生理機(jī)制提供了直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)。