IL-2(白介素-2)的發(fā)現(xiàn)、受體形成機(jī)制及相關(guān)通路激活機(jī)制

文章來(lái)源公眾號(hào)：拓哥看世界                作者：拓哥

IL-2，全稱是Interleukin-2/白介素-2，是一種由133個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白，長(zhǎng)這樣：

這個(gè)蛋白是1976年，由在Litton Bionetics Research Laboratories/利頓生物研究實(shí)驗(yàn)室工作的Doris Anne Morgan和Fancis W. Ruscetti，與National Cancer Institute/美國(guó)國(guó)家癌癥研究所工作的Robert Gallo發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)時(shí)，人類剛發(fā)現(xiàn)Retroviruses/逆轉(zhuǎn)錄病毒，人們想要研究其是否導(dǎo)致了人類的疾病。而要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，則需要在體外長(zhǎng)期大量培養(yǎng)T細(xì)胞——這非常有挑戰(zhàn)性，直到上面這篇文章的誕生。

該論文發(fā)現(xiàn)，用Phytohemagglutinin(PHA)/植物血凝素刺激正常人淋巴細(xì)胞后得到的上清液——Lymphocyte-Conditioned Medium(Ly-CM)/淋巴細(xì)胞條件培養(yǎng)基，可以選擇性的培養(yǎng)T細(xì)胞，90%的T細(xì)胞活過(guò)了9個(gè)月~ 當(dāng)然，現(xiàn)在咱們知道，Ly-CM/淋巴細(xì)胞條件培養(yǎng)基里面含有被激活的T細(xì)胞分泌的IL-2/白介素-2。

1980年，在National Cancer Institute/美國(guó)國(guó)家癌癥研究所工作的James Mier和Robert Gallo，從改進(jìn)版的Ly-CM/淋巴細(xì)胞條件培養(yǎng)基中提取出一種叫Human T-cell Growth Factor(TCGF)/人T細(xì)胞生長(zhǎng)因子的蛋白，發(fā)現(xiàn)它在T細(xì)胞被抗原激活之后，可以刺激T細(xì)胞增殖——這個(gè)蛋白就是現(xiàn)在咱們說(shuō)的IL-2/白介素-2。

那IL-2/白介素-2究竟是如何刺激T細(xì)胞增殖的呢？這就要講到IL-2R/白介素-2受體。IL-2R/白介素-2受體有三種，分別叫IL-2Rα/白介素-2受體α，IL-2Rβ/白介素-2受體β，和IL-2R γ_c/白介素-2受體 γ_c。

IL-2Rα/白介素-2受體α，又叫CD25，是一種由251個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白，長(zhǎng)這樣：

• 低親和力的IL-2Rα/白介素-2受體α，其與IL-2/白介素-2結(jié)合的Kd值/解離常數(shù)(即當(dāng)一半受體被配體占據(jù)時(shí)，所需配體的濃度)為10⁻⁸M。
• 中等親和力的IL-2Rβγ_c/白介素-2受體βγ_c復(fù)合物，其與IL-2/白介素-2結(jié)合的Kd值/解離常數(shù)為10⁻⁹M。
• 高親和力的IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，其與IL-2/白介素-2結(jié)合的Kd值/解離常數(shù)為10⁻¹¹M，也即激活IL-2Rα/白介素-2受體α濃度的1/1000即可激活這個(gè)受體！

此外，T細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生游離的IL-2Rα/白介素-2受體α(如上圖最左邊所示)，它也會(huì)消耗細(xì)胞微環(huán)境中的IL-2/白介素-2。

更有意思的是，抗原呈遞細(xì)胞，比如樹突狀細(xì)胞/DC上，也會(huì)表達(dá)IL-2Rα/白介素-2受體α，而該受體可以跟T細(xì)胞表面的IL-2Rβγ_c/白介素-2受體βγ_c復(fù)合物，組成反式IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，從而大幅提升其親和力(10⁻⁹M變10⁻¹¹M)~

IL-2/白介素-2與IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，是如何結(jié)合的呢？請(qǐng)猛擊下面的視頻觀看——拓哥總結(jié)：三英戰(zhàn)呂布~
IL-2/白介素-2與各種受體結(jié)合后，會(huì)發(fā)生什么呢？

激活T細(xì)胞表面的IL-2Rα/白介素-2受體α并不會(huì)觸發(fā)細(xì)胞的下游信號(hào)(因?yàn)槠浼?xì)胞質(zhì)內(nèi)的部分太短，沒(méi)法介導(dǎo)后續(xù)的反應(yīng))，只有激活IL-2Rβγ_c/白介素-2受體βγ_c復(fù)合物和IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，才會(huì)。

具體來(lái)說(shuō)，會(huì)激活三大通路：

• JAK-STAT通路, 
• PI3K/Akt/mTOR通路，和
• Ras/Raf/MEK/ERK(MAPK)通路。

如下圖所示：

具體來(lái)說(shuō)，JAK-STAT通路會(huì)：

• 驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞增殖：直接上調(diào)細(xì)胞周期蛋白如Cyclin D2等基因的表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。
• 調(diào)控效應(yīng)功能：促進(jìn)如穿孔素、顆粒酶等效應(yīng)分子的表達(dá)。
• 調(diào)控受體表達(dá)：增強(qiáng)IL-2Rα/白介素-2受體α自身的表達(dá)，形成一個(gè)正反饋環(huán)路。

• 促進(jìn)細(xì)胞代謝重編程：激活mTOR，強(qiáng)烈促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸等生物大分子的合成，為細(xì)胞分裂準(zhǔn)備物質(zhì)和能量。
• 增強(qiáng)糖代謝：促進(jìn)葡萄糖的攝取和糖酵解，滿足活化T細(xì)胞快速增殖的能量需求。
• 抑制細(xì)胞凋亡：Akt通過(guò)磷酸化并失活促凋亡蛋白，促進(jìn)T細(xì)胞存活。

• 推動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程：核內(nèi)ERK磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)c-Fos等基因，與STAT5協(xié)同作用，共同驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期跨越關(guān)鍵檢查點(diǎn)。
• 調(diào)控細(xì)胞分化：參與初始T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞的分化過(guò)程。
• 穩(wěn)定細(xì)胞因子mRNA：通過(guò)磷酸化胞質(zhì)中的mRNA結(jié)合蛋白，穩(wěn)定IL-2/白介素-2等細(xì)胞因子的mRNA，從而增強(qiáng)其表達(dá)。
• 參與細(xì)胞存活：提供抗凋亡信號(hào)。

1. 上調(diào)IL-2/白介素-2，
2. 上調(diào)IL-2Rα/白介素-2受體α，
3. 促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)分類，且促進(jìn)初始T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞分化。

簡(jiǎn)而言之，IL-2/白介素-2就是T細(xì)胞的專屬生長(zhǎng)因子~
這也被后續(xù)的研究所證實(shí)——IL-2/白介素-2的三種受體，在下列細(xì)胞中高表達(dá)：

• 激活的CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞；
• CD4+ CD25+ T調(diào)節(jié)細(xì)胞，無(wú)論初始還是激活狀態(tài)；
• NK細(xì)胞/自然殺手細(xì)胞，無(wú)論初始還是激活狀態(tài)。

詳細(xì)情況見下圖：