腺苷信號(hào)通路：氯胺酮與ECT快速抗抑郁的核心機(jī)制研究

11月6日，北京腦科學(xué)與類腦研究所羅敏敏實(shí)驗(yàn)室在Nature期刊發(fā)表題為“Adenosine Signalling Drives Antidepressant Actions of Ketamine and ECT”的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)大腦中一種名為腺苷（Adenosine ）的信號(hào)分子，是氯胺酮（Ketamine）與電休克療法（ECT）產(chǎn)生快速抗抑郁作用的核心通路，并基于此提出“間歇性低氧干預(yù)方案”（aIH），實(shí)現(xiàn)安全、可控地誘發(fā)大腦內(nèi)腺苷釋放，從而達(dá)到顯著抗抑郁效果。

研究者首先利用基因編碼的腺苷探針GRAB_ado，通過光纖光度測(cè)量技術(shù)，在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)特定腦區(qū)細(xì)胞外腺苷濃度的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，在給予亞麻醉劑量的氯胺酮后，小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層與海馬體區(qū)域出現(xiàn)了快速且持續(xù)的腺苷水平升高，而伏隔核區(qū)域則未觀察到類似變化。同樣，在實(shí)施電休克治療時(shí)也觀測(cè)到了內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)類似的腺苷釋放。

1、負(fù)性刺激和中性刺激激活LC→vLGN/IGL環(huán)路
研究人員通過光纖鈣成像系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)在足底電擊、氣噴、傷害性刺激、熱刺激、懸尾實(shí)驗(yàn)等負(fù)性刺激vLGN/IGL神經(jīng)元鈣離子活性顯著增加。在聲音刺激、新物體刺激等中性刺激后上述神經(jīng)元鈣離子活性增加，但隨著刺激次數(shù)增加，鈣離子活性逐漸減弱。

逆行示蹤病毒發(fā)現(xiàn)vLGN/IGL神經(jīng)元主要接受來自于視網(wǎng)膜、上丘淺表層、視覺皮層、頂蓋前區(qū)前核（APN）、中縫背核（DRN）、藍(lán)斑（LC）。然而，當(dāng)使用病毒工具特異性損毀這些輸入通路后，只有損毀來自LC的輸入，抑制由足底電擊、傷害性刺激、聲音及新物體刺激所引發(fā)的vLGN/IGL神經(jīng)元鈣活動(dòng)增強(qiáng)。

在LC腦區(qū)注射cre依賴光激活病毒，vLGN/IGL腦區(qū)注射逆行cre病毒，待病毒表達(dá)后光刺激可引起vLGN/IGL腦區(qū)興奮性突觸后電流，α1-腎上腺素受體拮抗劑和AMPA受體拮抗劑均可阻斷上述電流的產(chǎn)生，表明vLGN/IGL腦區(qū)的LC輸入可共釋放谷氨酸和去甲腎上腺素。鈣成像記錄到負(fù)性刺激和中性刺激均能顯著增強(qiáng)投射至vLGN/IGL的LC神經(jīng)元的鈣離子活性。負(fù)性刺激和中性刺激可促進(jìn)vLGN/IGL腦區(qū)谷氨酸和去甲腎上腺素的釋放，然而僅AMPA受體拮抗劑可阻斷負(fù)性刺激和中性刺激引起的vLGN/IGL神經(jīng)元激活。 

圖1. 氯胺酮（Ketamine）和電休克療法（ECT）誘導(dǎo)內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷激增

接下來，研究者通過遺傳學(xué)與藥理學(xué)手段，確證了腺苷信號(hào)對(duì)于抗抑郁效應(yīng)的必要性。在腺苷A1受體或A2A受體基因敲除的小鼠中，氯胺酮與電休克治療在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和糖水偏好實(shí)驗(yàn)中所表現(xiàn)出的抗抑郁效應(yīng)完全消失。在野生型小鼠中，系統(tǒng)性給予A1或A2A受體拮抗劑，同樣能夠阻斷氯胺酮的抗抑郁作用。重要的是，受體敲除并不影響氯胺酮誘導(dǎo)的腺苷釋放本身，也不影響其引起的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)效應(yīng)，表明腺苷信號(hào)通路特異性地介導(dǎo)了其治療作用，而非特異性的行為效應(yīng)

圖2. 遺傳學(xué)與藥理學(xué)手段證明腺苷信號(hào)介導(dǎo)了氯胺酮的快速抗抑郁表型

為進(jìn)一步確定腺苷信號(hào)的作用腦區(qū)，研究者進(jìn)行了環(huán)路層面的功能驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，直接向內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)注射腺苷，或利用光遺傳學(xué)技術(shù)特異性激活該區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞以誘導(dǎo)內(nèi)源性腺苷釋放，均足以在抑郁模型小鼠中產(chǎn)生快速的抗抑郁行為效應(yīng)。相反，利用AAV介導(dǎo)的CRISPR/Cas9技術(shù)，特異性在內(nèi)側(cè)前額葉皮層敲低A1或A2A受體，則阻斷了全身給予氯胺酮所產(chǎn)生的治療效果。這些結(jié)果共同表明，內(nèi)側(cè)前額葉皮層是腺苷信號(hào)介導(dǎo)快速抗抑郁作用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

 
圖3.內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷信號(hào)與抗抑郁表型之間的充分必要性

在機(jī)制上，研究深入探索了氯胺酮提升細(xì)胞外腺苷水平的來源。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮并未引起細(xì)胞外ATP/ADP水平的升高，且其效應(yīng)在CD73敲除小鼠中依然存在，排除了細(xì)胞外核苷酸水解是其主要來源的可能性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，抑制平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體ENT1/2可顯著減弱氯胺酮誘導(dǎo)的腺苷釋放，提示其來源為細(xì)胞內(nèi)。利用ATP/ADP比率傳感器PercevalHR，研究者觀察到氯胺酮能夠迅速降低內(nèi)側(cè)前額葉皮層中興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的ATP/ADP比率，且這一代謝變化在時(shí)間上早于細(xì)胞外腺苷的升高。體外線粒體代謝流分析顯示，氯胺酮在治療相關(guān)濃度下可直接抑制線粒體三羧酸循環(huán)的代謝通量。這些證據(jù)共同勾勒出一條新通路：氯胺酮通過直接調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，增加細(xì)胞內(nèi)腺苷，進(jìn)而通過核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放至細(xì)胞外。

圖4. 氯胺酮誘導(dǎo)大腦腺苷釋放機(jī)制

基于對(duì)上述機(jī)制的深入理解，研究者以“增強(qiáng)腺苷釋放”為表型指標(biāo)，設(shè)計(jì)并篩選了一系列氯胺酮衍生物。其中，去氯氯胺酮在低劑量下即能誘發(fā)更強(qiáng)、更持久的腺苷信號(hào)，并在行為學(xué)測(cè)試中表現(xiàn)出優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁功效，同時(shí)其引發(fā)的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)副作用顯著減弱。值得注意的是，化合物的腺苷釋放效能與其對(duì)NMDA受體的抑制強(qiáng)度并無顯著相關(guān)性，提示其抗抑郁作用存在獨(dú)立于NMDAR抑制的新機(jī)制。

圖5. 基于腺苷表型的藥物篩選系統(tǒng)

此外，研究者探索了非藥物手段提升腦內(nèi)腺苷的治療潛力。研究發(fā)現(xiàn)，一種可控的急性間歇性低氧干預(yù)方案，能夠安全地誘發(fā)內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)的腺苷釋放，并在抑郁模型小鼠中產(chǎn)生依賴于A1和A2A受體的快速抗抑郁效應(yīng)。

圖6. 急性間歇性缺氧誘導(dǎo)腺苷釋放并減輕抑郁樣表型

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了腺苷信號(hào)通路是氯胺酮與電休克治療產(chǎn)生快速抗抑郁作用的共同關(guān)鍵機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)快速抗抑郁機(jī)制的理解，也為開發(fā)新一代基于腺苷信號(hào)調(diào)控的、副作用更小的抗抑郁策略（包括小分子藥物與非藥物干預(yù)）提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和明確的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9

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