文章分享：KRAS突變型(KRAS/MT)結(jié)直腸癌(CRC)免疫逃逸的全新機(jī)制

KRAS基因突變在結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)生進(jìn)程中扮演著關(guān)鍵角色，同時(shí)也是導(dǎo)致治療抵抗出現(xiàn)的核心驅(qū)動(dòng)因素。然而，截至目前，其背后潛在的分子機(jī)制以及有效的靶向治療方法，依舊處于探索階段，成果十分有限。

2026年3月4日，蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的吳華教授團(tuán)隊(duì)，攜手蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所的李貴登研究員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的郭凌川教授，于Nature子刊Nature Metabolism上發(fā)表了一篇題為“Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in KRAS-mutant colorectal cancer”的研究論文。

 
該研究成功揭示了KRAS突變型（KRAS/MT）結(jié)直腸癌（CRC）免疫逃逸的全新機(jī)制：腫瘤微環(huán)境中的乳酸，會(huì)通過(guò)對(duì)細(xì)胞外CD44進(jìn)行乳酸化修飾，直接對(duì)CD8⁺T細(xì)胞的功能造成損害，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)還表明，針對(duì)TRIP6–ENO2–CD44乳酸化信號(hào)軸開(kāi)展靶向治療，或許有望成為克服免疫治療耐藥性的一種極具前景的新策略。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TRIP6的磷酸化修飾是KRAS突變型（KRAS/MT）結(jié)直腸癌（CRC）免疫逃逸的關(guān)鍵“開(kāi)關(guān)”。具體而言，在KRAS野生型結(jié)直腸癌細(xì)胞里，未發(fā)生磷酸化的TRIP6會(huì)與KDM1A相結(jié)合，通過(guò)促使H3K9me1/H3K9me2的積累，抑制ENO2酶的表達(dá)，從而對(duì)糖酵解過(guò)程起到限制作用。而在KRAS/MT型結(jié)直腸癌細(xì)胞中，由ERK1/ERK2介導(dǎo)的TRIP6磷酸化會(huì)打破這種相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)由ENO2驅(qū)動(dòng)的糖酵解以及乳酸的生成。隨著細(xì)胞外乳酸水平的升高，CD8⁺T細(xì)胞上的CD44會(huì)發(fā)生乳酸化修飾（CD44 lactylation），這一過(guò)程會(huì)損害透明質(zhì)酸結(jié)合能力以及AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)并未止步于此，他們進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出特異性阻斷多肽mPT6。在臨床前模型中，mPT6通過(guò)阻斷TRIP6的磷酸化，成功恢復(fù)了T細(xì)胞的功能，并且顯著提高了PD - 1免疫治療的效果。

總體而言，這些研究成果不僅揭示了KRAS突變型（KRAS/MT）結(jié)直腸癌（CRC）免疫逃逸的新機(jī)制，還進(jìn)一步表明針對(duì)TRIP6–ENO2–CD44乳酸化信號(hào)軸進(jìn)行靶向治療，可能是克服免疫治療耐藥性的一種極具潛力的新策略。

值得一提的是，Nature Metabolism期刊同期刊載了來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院童雪梅教授的題為“TRIPping anti - tumour immunity through lactylation”的News & Views文章。文章指出，結(jié)直腸癌中的KRAS突變會(huì)塑造出免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，而吳華等人的這項(xiàng)新研究則揭示了KRAS突變型結(jié)直腸癌中，由TRIP6磷酸化誘導(dǎo)的糖酵解通過(guò)CD44的細(xì)胞外乳酸化這一機(jī)制，阻礙了CD8⁺T細(xì)胞的功能。

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