STTT文章分享：國產(chǎn)長效GLP-1博凡格魯肽在肥胖減重中的效用

肥胖作為一種慢性、易復(fù)發(fā)且呈進行性發(fā)展的疾病，給全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。其發(fā)病機制體現(xiàn)了遺傳、代謝、行為以及環(huán)境等多因素之間復(fù)雜的交互作用，最終致使機體能量平衡失調(diào)。

自1975年起，全球肥胖癥的患病率呈現(xiàn)出急劇攀升的態(tài)勢。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在18歲及以上的成年人群體中，超重人數(shù)超過25億，其中肥胖癥患者數(shù)量超過8.9億。中國也未能幸免，呈現(xiàn)出與全球一致的趨勢，肥胖癥患病率迅速上揚。一項涵蓋1580萬中國成年人的大規(guī)模橫斷面調(diào)查顯示，34.8%的受訪者被歸類為超重，14.1%患有肥胖癥。

肥胖所帶來的臨床后果極為嚴重，它是多種公認并發(fā)癥的風(fēng)險因素，涵蓋胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常、高血壓、心血管疾病、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病以及骨關(guān)節(jié)炎等。因此，迫切需要采取行之有效且可持續(xù)的干預(yù)措施，以控制該疾病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。

2026年2月27日，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀立農(nóng)教授、甘李藥業(yè)陳偉博士等團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊發(fā)表了題為“Efficacy and safety of bofanglutide, a GLP-1 receptor agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial”的臨床研究論文。

這項在中國超重或肥胖成年人中開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨床試驗結(jié)果表明，長效GLP-1受體激動劑博凡格魯肽（bofanglutide）整體耐受性良好，具備顯著的減重效能，表明其每兩周給藥一次的方案具有可行性。

體重管理的基礎(chǔ)依舊是全面的生活方式干預(yù)，涵蓋飲食調(diào)整、增加身體活動量以及行為療法等方面。盡管生活方式干預(yù)被推薦作為超重和肥胖的一線治療手段，但僅依靠此類干預(yù)實現(xiàn)并維持具有臨床意義的體重減輕，往往面臨較大挑戰(zhàn)。對于相當一部分患者，尤其是那些既往減肥失敗或無法維持體重減輕效果的患者，可考慮使用減肥藥物。

在過去十年間，肥胖的藥物治療取得了重大進展，特別是隨著胰高血糖素樣肽 -1（GLP-1）受體激動劑（RA）的研發(fā)與應(yīng)用。這些藥物在臨床試驗中展現(xiàn)出顯著的減重效果，且與一系列有益的多效性作用相關(guān)，包括改善血糖控制、降低血壓以及改善血脂狀況等。然而，真實世界中的觀察性研究一直報告稱，與前瞻性對照臨床試驗中觀察到的結(jié)果相比，GLP-1受體激動劑在臨床實踐中的有效性較低。這種差異的一個合理解釋可能是藥物依從性和治療持續(xù)性不足。在一項針對637名使用此類藥物的醫(yī)生和患者，關(guān)于停用GLP-1受體激動劑原因的調(diào)查中，患者報告的治療過程中最常見的問題是對注射方式的不滿。這些發(fā)現(xiàn)表明，對于給藥頻率更低（例如每兩周或每月一次）的有效減肥療法存在尚未滿足的需求，這可能有助于提高治療依從性和持續(xù)性，進而確保實現(xiàn)與持續(xù)減重相關(guān)的長期益處。

博凡格魯肽（bofanglutide）是由甘李藥業(yè)自主研發(fā)的一種長效GLP-1受體激動劑，其藥代動力學(xué)特征表現(xiàn)為約1周的半衰期，以及從皮下組織更緩慢、更漸進的吸收過程。這些特性預(yù)計可使給藥間隔延長至兩周，從而有望開發(fā)成為體重管理和2型糖尿病的潛在雙周治療方案。此外，博凡格魯肽獨特的分子設(shè)計賦予其持續(xù)但適度的生物活性，預(yù)計這將減輕與更高效、短效GLP-1受體激動劑相關(guān)的劑量依賴性胃腸道不良事件。而耐受性的改善反過來可能允許使用更高的治療劑量，在保持良好安全性和耐受性的同時實現(xiàn)顯著療效。

此前一項針對中國肥胖成年人開展的為期35周的2a期臨床試驗顯示，當博凡格魯肽劑量遞增至30毫克時，相較于安慰劑組，患者體重減輕幅度高達18.6%，且安全性良好。值得注意的是，在該臨床試驗中，接受博凡格魯肽治療的參與者中有38.5%采用每兩周給藥一次的方式，在第35周時體重減輕了13.5%。這些結(jié)果為博凡格魯肽作為有效的每兩周一次給藥的GLP-1受體激動劑的進一步開發(fā)提供了初步依據(jù)。

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨床試驗中，研究團隊對博凡格魯肽（bofanglutide）在中國超重或肥胖成年人中的療效和安全性進行了評估。符合超重（24≤BMI）且至少存在一種體重相關(guān)并發(fā)癥，或肥胖（BMI ≥28）標準的成年人被隨機分配至五個劑量組：12毫克（兩周給藥一次）、18毫克（兩周給藥一次）、24毫克（兩周給藥一次）、48毫克（兩周給藥一次）以及24毫克（每周給藥一次），并隨機分配至博凡格魯肽組或安慰劑組。  

主要研究終點是從基線到第30周時體重的百分比變化。在2023年6月8日至2024年6月5日期間，340名參與者（平均年齡33.1歲，平均體重95.6千克，平均BMI = 33.2）被隨機分配至以下組別：12毫克（兩周給藥一次）組52人、18毫克（兩周給藥一次）組53人、24毫克（兩周給藥一次）組52人、48毫克（兩周給藥一次）組64人、24毫克（每周給藥一次）組53人，安慰劑組66人。

總體而言，286名參與者（84.1%）完成了試驗。從基線到第30周，博凡格魯肽治療組患者體重平均減輕幅度在9.75%至16.69%之間，而使用安慰劑的患者體重平均僅減輕了1.15%。博凡格魯肽治療組患者中有98.9%出現(xiàn)了不良事件，安慰劑組為86.4%，其中大多數(shù)為1至2級胃腸道事件（博凡格魯肽組為83.9%，安慰劑組為33.3% ）。

總體而言，在為期30周的治療周期中，采用每兩周給藥一次的方式，給予12毫克至48毫克不同劑量的博凡格魯肽開展治療，結(jié)果顯示該藥物能夠顯著且呈劑量依賴性地降低患者體重，同時在改善一系列心血管代謝風(fēng)險因素方面也成效斐然。盡管治療過程中輕度至中度胃腸道不良事件的發(fā)生率出現(xiàn)了一定程度的上升，但即便在高達48毫克的劑量下，博凡格魯肽的安全性仍處于可控范圍。與每周一次給予24毫克劑量相比，每兩周一次給予48毫克劑量時，藥物在體內(nèi)的暴露量、減重效果以及安全性特征均表現(xiàn)相當，這充分表明博凡格魯肽采用每兩周給藥一次的方案具有可行性。上述研究結(jié)果共同為博凡格魯肽作為每兩周給藥一次的制劑，在有效體重管理領(lǐng)域的進一步開發(fā)提供了堅實有力的依據(jù)。

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