經(jīng)典/非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑及分子機(jī)制

經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑
經(jīng)典細(xì)胞焦亡主要依賴于由炎性體激活的caspase-1。當(dāng)病原體入侵宿主細(xì)胞時,細(xì)胞表面或內(nèi)部的特異性模式識別受體（Pattern recognition receptors,PRRs）包括NOD樣受體（NLR）、Toll樣受體（TLR）、RIG樣受體（RLH）和C型血凝素受體（CLR）,這些模式識別受體能夠識別病毒的核酸、細(xì)菌的細(xì)胞壁成分等病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性危險相關(guān)分子模式（DAMPs）。模式識別受體與特定配體結(jié)合，再與其他蛋白結(jié)合形成多聚體蛋白復(fù)合物炎性體（Pyroptosomes），炎性體中存在caspase的激活和募集結(jié)構(gòu)域（CARD）或下游信號傳導(dǎo) PYD結(jié)構(gòu)域，不同炎性體分別對不同程度的危險刺激產(chǎn)生應(yīng)答。
Caspase-1以前體的形式存在于胞質(zhì)中，炎性小體是caspase-1活化的場所，CARD募集caspase-1前體，caspase-1前體二聚化，而后發(fā)生解朊反應(yīng)，這是一個自催化的過程，產(chǎn)生p10a和p20的亞單位，最終成為有活性的caspase-1。NLRs或AIM2活化caspase-1需要ASC的參與，另一種炎性小體NLRC4不依賴ASC，直接募集caspase-1前體并催化caspase-1活化。Caspase-1活化后可進(jìn)一步激活細(xì)胞焦亡的效應(yīng)蛋白GSDMD以及炎癥因子的成熟和釋放。

非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑
非經(jīng)典細(xì)胞焦亡是以激活caspase-4、5、11為前提的非經(jīng)典途徑，在人類中由caspase-4/5介導(dǎo)，在小鼠由caspase-11介導(dǎo)。脂多糖（Lipopolysaccharides,LPS）組分中�；�脂質(zhì)A部分與caspase-11的CARD結(jié)構(gòu)域結(jié)合促進(jìn)其自身寡聚化和活化，活化的caspase-11直接觸發(fā)細(xì)胞焦亡。此外，在LPS與caspase-11特異性結(jié)合后，激活的caspase-11可剪切修飾縫隙連接蛋白（Pannexin-1）跨膜通道,促進(jìn)Pannexin-1活化，使胞內(nèi)的ATP即宿主細(xì)胞在細(xì)菌感染或受損下釋放危險信號分子流出,釋放ATP與細(xì)胞膜上P2X7受體結(jié)合，打開非選擇性P2X7陽性離子通道,繼而胞內(nèi)的K⁺外流，胞外的Na⁺和 Ca²⁺內(nèi)流，細(xì)胞膜完整性受損，導(dǎo)致胞內(nèi)炎性內(nèi)容物釋放，引發(fā)炎癥反應(yīng)，細(xì)胞死亡。另一方面，PAMPs和DAMPs作用于Toll樣受體激活TLR4信號通路，繼而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，NF-κB介導(dǎo)了促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-18前體的表達(dá)，IL-1β、IL-18前體受到活化caspase-1的有效切割，形成成熟的IL-1β、IL-18釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。同時，胞質(zhì)內(nèi)容物如HMGB-1、IL-1α、ATP也隨之釋放出來，誘導(dǎo)發(fā)生炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞焦亡分子機(jī)制

細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

（Yu P , et al.Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021.）

細(xì)胞焦亡是一個復(fù)雜的生化過程，各信號通路并非是相互孤立的，經(jīng)典與非經(jīng)典途徑會有交叉，如caspase-11可以促進(jìn)NLRP3的活化，進(jìn)而導(dǎo)致caspase-1的活化和炎癥因子的釋放，炎性小體還可以通過caspase-4/5/11活化caspase-1。因此，對于細(xì)胞焦亡過程中caspases的活化通路及不同caspases相互作用仍需要進(jìn)一步的研究。