Alport綜合征、法布雷病等罕見(jiàn)病小鼠模型的介紹與驗(yàn)證數(shù)據(jù)

2026年2月28日是第19個(gè)國(guó)際罕見(jiàn)病日。今年全球主題：“More than you can imagine”（不止罕見(jiàn)），旨在呼吁社會(huì)關(guān)注罕見(jiàn)病群體的多元需求與生命價(jià)值。

根據(jù)《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告 2021》，罕見(jiàn)病指：新生兒發(fā)病率小于0.01%、患病率小于0.01%、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病。世界衛(wèi)生組織則將患病人數(shù)占總?cè)丝?.065%-0.1%之間的疾病界定為罕見(jiàn)病。目前全球已知罕見(jiàn)病已超7000種，我國(guó)現(xiàn)有罕見(jiàn)病患者超2000萬(wàn)人，每年新增患者逾20萬(wàn)人。截至2025年6月，我國(guó)已有207種罕見(jiàn)病納入官方目錄。

穩(wěn)定可靠的罕見(jiàn)病動(dòng)物模型的建立與供應(yīng)，對(duì)于罕見(jiàn)病的發(fā)病機(jī)制研究、藥物靶點(diǎn)研究以及治療效果評(píng)價(jià)等方面都具有不可估計(jì)的潛力。南模生物依托基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了覆蓋多種疾病的模型體系，為攻克罕見(jiàn)病提供了關(guān)鍵模式動(dòng)物工具：

Alport綜合征
Alport綜合征是一種臨床表現(xiàn)以血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能減退為特征，部分患者合并感音神經(jīng)性耳聾、眼部病變等腎外表現(xiàn)的綜合征，所以又稱(chēng)眼-耳-腎綜合征。該病是由編碼Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈的COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突變導(dǎo)致。α3、α4、α5鏈形成三螺旋結(jié)構(gòu)，與其他三螺旋緊密結(jié)合形成腎小球基底膜（GBM）。COL4A5 基因具有一個(gè)致病性突變或COL4A3 或者COL4A4基因具有兩個(gè)致病性突變，會(huì)導(dǎo)致高度有序的GBM逐漸分解，這種變化加速了腎小球硬化，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能不全。

南模生物自主構(gòu)建了Col4A5-R471X（NM-KI-200183）小鼠模型，可用于Alport疾病的相關(guān)機(jī)制研究需求，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖1. Col4a5-R471X小鼠尿液（A）和血液（B）生化指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果（n=2只雄性，6只雌性）。

圖2. 21周齡Col4a5-R471X小鼠尿液（A）和血漿（B）生化指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果（每組n=3）。（驗(yàn)證數(shù)據(jù)由合作伙伴提供）

圖3. 23周齡Col4a5-R471X小鼠H&E染色結(jié)果。

圖4. Col4a5-R471X小鼠在Ramipril治療期間尿液（A）和血液（B）生化指標(biāo)的影響（開(kāi)始治療時(shí)小鼠年齡為6周，每組雄性4-5只，雌性4-5只）。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)

更多數(shù)據(jù)可前往南模生物官網(wǎng)查看

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）是一種系統(tǒng)性淀粉樣變性疾病，是一種進(jìn)行性疾病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白解離成單體并錯(cuò)誤折疊為淀粉樣物質(zhì)后沉積在心肌間質(zhì)所致。目前，針對(duì)ATTR-CM致病機(jī)制的藥物研發(fā)主要集中在三個(gè)方向：1）TTR mRNA敲低和/或沉默；2）穩(wěn)定TTR四聚體；3）TTR淀粉樣蛋白原纖維破壞和/或提取。

由于大多數(shù)核酸療法均作用于人源TTR基因，考慮到動(dòng)物和人在基因上的差異性，將小鼠基因進(jìn)行人源化修飾將有助于加速靶向TTR的療法邁入臨床階段。南模生物自主構(gòu)建了hTTR（NM-HU-225087），hTTR-V30M(p.V50M)（NM-HU-220587）人源化小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖5. hTTR小鼠中利用ELISA檢測(cè)人TTR（A）和小鼠TTR（B）在血清中的表達(dá)。（8-12周齡，n=5）

圖6. hTTR-V30M(p.V50M)小鼠中利過(guò)ELISA檢測(cè)血清中人TTR（A）和小鼠TTR（B）的表達(dá)（7-8周齡，n=4）。

免疫球蛋白G4相關(guān)疾病
免疫球蛋白G4相關(guān)疾�。↖gG4-RD）是一種累及全身多器官的慢性炎癥伴纖維化疾病，典型表現(xiàn)為受累器官（如唾液腺、胰腺、膽管）的腫瘤樣腫大及IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)。其發(fā)病與Th2細(xì)胞異�；罨�、B細(xì)胞過(guò)度增殖相關(guān)，可導(dǎo)致血清IgG4水平升高及纖維化。

南模生物自主構(gòu)建了Lat-Y136F（NM-KI-200249）點(diǎn)突變小鼠模型，該模型將小鼠LAT基因第136位的酪氨酸替換為苯丙氨酸，小鼠表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞增殖紊亂，多種Th2型細(xì)胞因子的高表達(dá)，B細(xì)胞大量活化，血清IgG1和IgE水平升高等癥狀，這些表型與IgG4-RD的病理學(xué)基礎(chǔ)十分相似。該模型可用于免疫球蛋白G4相關(guān)疾病的相關(guān)機(jī)制研究需求，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖7. 純合Lat-Y136F小鼠血清中IgG1和IgE水平（n=3-5）。 (***P＜0.001)
 

圖8. 純合子Lat-Y136F小鼠多器官的組織病理學(xué)分析（n=3-4）。（比例尺=100μm；放大倍數(shù)，200×）
 

圖10. 7周齡純合子Lat-Y136F小鼠在prednisolone治療后脾臟和腸系膜淋巴結(jié)的濕重及照片。（n=5）

更多數(shù)據(jù)可前往南模生物官網(wǎng)查看

法布雷病
法布雷�。‵abry disease，F(xiàn)D）又稱(chēng)“Anderson-Fabry disease”。它是一種X連鎖隱性遺傳的溶酶體貯積癥（Lysosomal storage disorders，LSD），即屬于遺傳性代謝疾病。FD影響男性和女性的發(fā)病率為1：40,000-1：117,000，但新生兒篩查顯示男性發(fā)病率更高，為1：3100-1：1250。然而，由于FD癥狀無(wú)特異性且罕見(jiàn)，通常在病情晚期才能被診斷出來(lái)，這給疾病的診斷、預(yù)防、治療和預(yù)后帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。

南模生物自主構(gòu)建了Gla-KO（NM-KO-200601）小鼠模型，助力法布雷病的的相關(guān)機(jī)制研究需求，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖11. RT-PCR（A）和qPCR（B）檢測(cè)大腦中Gla基因的表達(dá)。

圖12. 14周齡雄性Gla-KO小鼠血清中GLA酶活性（A）和溶酶體Gb3水平（B）的檢測(cè)。（驗(yàn)證數(shù)據(jù)由合作伙伴提供）

圖13. 14周齡雄性Gla-KO小鼠的熱板實(shí)驗(yàn)。（驗(yàn)證數(shù)據(jù)由合作伙伴提供）

杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良癥
杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）是一種X-連鎖隱性遺傳、致死性肌肉疾病，由位于Xp21的抗肌萎縮蛋白Dystrophin突變引起。我國(guó)每年約有400-500例DMD患兒出生，患者一般3歲左右發(fā)病，出現(xiàn)行動(dòng)困難，走路搖擺等癥狀，隨著病情加重，多數(shù)患者在12歲左右喪失獨(dú)立行走能力；30歲前因呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥或心力衰竭而死亡。

南模生物自主構(gòu)建了Dmd基因點(diǎn)突變模型Dmd-Q995X（NM-KI-18026），該小鼠抓力顯著降低，并且骨骼肌肌間隙變寬，肌纖維大小不一，細(xì)胞核聚集，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，表現(xiàn)出了DMD的癥狀。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖14. （A）Dmd-Q995X小鼠HE染色，（B）肢體抓力測(cè)試。

苯丙酮尿癥
苯丙酮尿癥（PKU）是一種常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝障礙疾病。其發(fā)病機(jī)制是由于苯丙氨酸（PA）代謝途徑中的酶缺陷，導(dǎo)致苯丙氨酸無(wú)法正常轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而引起苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物酮酸在體內(nèi)積累，并大量從尿液中排出。大多數(shù)苯丙酮尿癥和高苯丙氨酸血癥（HPA）的發(fā)病原因是位于染色體12q23.2上的PAH基因發(fā)生突變。未經(jīng)治療的苯丙酮尿癥患者通常會(huì)出現(xiàn)智力發(fā)育障礙、精神神經(jīng)癥狀、濕疹、皮膚抓痕征、色素脫失、鼠尿氣味以及腦電圖異常等主要臨床表現(xiàn)。

南模生物通過(guò)基因編輯技術(shù)成功構(gòu)建了Pah-KO（NM-KO-2110565）與Pah-R408W（NM-KI-225103）小鼠模型。該模型表現(xiàn)出苯丙酮尿癥的典型癥狀，可作為研究苯丙酮尿癥相關(guān)機(jī)制和治療方法的重要工具。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖15. Pah-KO小鼠的基礎(chǔ)表型檢測(cè)。A. 小鼠外形特征；Pah-KO小鼠毛發(fā)顏色更淺； B. 小鼠體重分析； C. 小鼠腦重分析顯示； D. Pah-KO小鼠血生化檢測(cè)； E. 爬桿實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠運(yùn)動(dòng)能力。

圖16. Pah-R408W突變小鼠的基礎(chǔ)表型檢測(cè)。A. 小鼠外形特征；B. 小鼠體重分析；C. 小鼠腦重分析；D. Pah-R408W小鼠血生化檢測(cè)；E. 轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)與爬桿實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠運(yùn)動(dòng)能力。

溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥
溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（lysosomal acid lipase dificiency，LAL-D）是一種罕見(jiàn)的、慢性的、逐漸加重的常染色體隱性遺傳性疾病。LIPA基因會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、插入/缺失、剪接位點(diǎn)突變、復(fù)雜重組等，導(dǎo)致溶酶體酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase，LAL）活性缺失或嚴(yán)重不足（<1%的正�；钚裕�。LAL功能缺失或降低，使溶酶體降解低密度脂蛋白、膽固醇酯和三酰甘油的功能喪失或降低，膽固醇酯和三酰甘油在組織細(xì)胞內(nèi)貯積，血漿膽固醇水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟器官出現(xiàn)黃色瘤樣變化。

南模生物長(zhǎng)期助力罕見(jiàn)病基因治療研究，構(gòu)建了Lipa-KO（NM-KO-201298）溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥模型，助力溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥相關(guān)機(jī)制研究需求，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖17. Lipa-KO小鼠體重變化及不同月齡Lipa-KO小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）含量。(2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡(jiǎn)稱(chēng)"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專(zhuān)注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評(píng)價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶(hù)提供全方位、一體化的基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品解決方案。

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