migs在疾病中的多樣化作用機制及臨床開發(fā)態(tài)勢
本文來源于微信公眾： 抗體密碼 作者： 抗體密碼-大臉貓
抗體藥物的發(fā)展日新月異。如果說單克隆抗體是精準(zhǔn)醫(yī)療的“精確制導(dǎo)導(dǎo)彈”，那么多特異性抗體則堪稱能夠同時執(zhí)行多項任務(wù)的“多功能戰(zhàn)斗平臺”。它們通過同時結(jié)合兩個或更多不同的抗原或表位，實現(xiàn)了遠超傳統(tǒng)單抗的作用機制，包括免疫細胞重定向、雙通路調(diào)控和增強的組織選擇性等。
近日，羅氏團隊發(fā)表綜述文章《The making of multispecific immunoglobulins- a clinical perspective》對截至2025年底的臨床開發(fā)管線進行了系統(tǒng)性盤點。數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)已有501款多特異性免疫球蛋白進入臨床開發(fā)階段，其中358款為活躍在研項目（類別1），涵蓋了112種不同的分子格式。這片曾經(jīng)的“藍海”已呈現(xiàn)出百花齊放、百舸爭流的蓬勃景象。
一、全景概覽：migs（multispecific immunoglobulins）的臨床開發(fā)態(tài)勢與疾病領(lǐng)域分布
截至2025年12月，在活躍的358款migs中，182款（51%）處于I期臨床，117款（32%）處于I/II期或II期，39款（11%）處于II/III期或III期，另有20款（6%）已獲批上市。自2009年首個mig——卡妥索單抗（Catumaxomab）在歐洲獲批以來，該領(lǐng)域迎來了爆發(fā)式增長，特別是在2021年后，批準(zhǔn)上市速度明顯加快。
從適應(yīng)癥分布來看，migs的主戰(zhàn)場依然是腫瘤領(lǐng)域，占比高達86%。其中，76%的migs用于治療實體瘤，24%用于治療血液惡性腫瘤。在非腫瘤領(lǐng)域，炎癥和自身免疫性疾病是主要方向，占所有非腫瘤migs的55%，其次是血液疾病、代謝性疾病、感染、血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
二、核心機制：migs如何“多管齊下”對抗疾��？
migs的魔力在于其多樣化的作用機制（MoA）。在腫瘤治療中，其主要策略可分為兩大類：
1. 效應(yīng)細胞銜接器（Effector Cell Engagers）
這是migs中最大的類別，占44%。其中，T細胞銜接器（TCEs）占據(jù)絕對主導(dǎo)地位（89%）。它們像一座“橋梁”，一端結(jié)合腫瘤細胞表面的腫瘤相關(guān)抗原（TAA），另一端結(jié)合T細胞表面的CD3等激活受體，從而將T細胞“招募”到腫瘤細胞附近并激活其殺傷功能。此外，約11%的效應(yīng)細胞銜接器用于 engaging NK細胞或巨噬細胞，例如通過抑制“別吃我”信號來增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。
2. 免疫調(diào)節(jié)（Immune Modulation）
此類migs占比31%，主要通過靶向兩個不同的免疫檢查點（如PD-1/CTLA-4， PD-1/LAG-3等）來解除腫瘤對免疫細胞的抑制，或通過提供共刺激信號（如4-1BB, CD28）來直接激活免疫細胞。部分migs甚至將檢查點抑制與共刺激功能整合于一身。
其他重要的機制還包括生長因子或其受體的雙重阻斷、細胞因子抑制、有效載荷（如化療藥物、放射性同位素）的靶向遞送、以及借助血腦屏障穿梭技術(shù)進行腦部遞送等。
三、百花齊放的結(jié)構(gòu)：112種結(jié)構(gòu)
migs的設(shè)計可以簡化為有限種類構(gòu)建塊的組合�？勺兤危‵v）、單鏈抗體（scFv）、單域抗體（sdAb，如納米抗體）、抗原結(jié)合片段（Fab）及其衍生物（modFab）、TCR Vα/Vβ結(jié)構(gòu)域是常用的抗原結(jié)合單元。結(jié)構(gòu)上根據(jù)是否含有Fc分為兩大類：無Fc片段格式 和 含F(xiàn)c片段格式。
無Fc片段格式（Fc-less Formats）分子尺寸小，穿透性強，但半衰期短。已獲批的Blinatumomab（Blincyto），是兩個scFv通過 linker 串聯(lián)而成。
含F(xiàn)c片段格式（Fc-comprising Formats）是目前臨床開發(fā)中的主流（占88%），F(xiàn)c片段可提供長的半衰期（通過FcRn介導(dǎo)的回收）和潛在的效應(yīng)功能（如ADCC， ADCP）。其設(shè)計核心在于解決“重鏈錯配問題”（迫使兩種不同的重鏈異源二聚化）和“輕鏈錯配問題”（確保輕鏈與對應(yīng)的重鏈正確配對）。
四、工程化改造：Fc異源二聚化與效應(yīng)功能沉默
為了防止雙抗重鏈之間的錯誤配對，研究者進行了多種工程化改造，從而能夠使得非對稱的igG-like的雙抗，實現(xiàn)重鏈的正確配對。下表羅列了目前已經(jīng)獲批上市，以及部分已經(jīng)進入臨床的防止重鏈錯配的工程化改造技術(shù)，其中Knob-in-Hole或者其變體居多。共占所有使用異源二聚化Fc的migs的55%。其他策略如基于電荷 steering（如DEKK， XmAb）、cFAE（Duobody）等也各具特色。
Fc效應(yīng)功能沉默對于TCE等migs至關(guān)重要，可避免非靶向的免疫細胞激活和細胞因子釋放綜合征（CRS）等副作用。在284款含F(xiàn)c的migs中，有178款（63%）采用了Fc沉默策略。最常見的沉默突變是LALA（L234A, L235A）及其衍生物（如LALA-PG, LALA-GA等）。使用天然低效應(yīng)功能的IgG4亞型也是一種常見策略。此外，去糖基化（aglyco， 如N297A）也能有效消除FcγR結(jié)合和效應(yīng)功能。
五、獲批及晚期臨床階段migs一覽
截至目前，已有20款migs獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，其格式和靶點信息如下圖所示，充分展示了格式的多樣性。
同時，有39款migs處于臨床研發(fā)后期（II/III期或III期），涵蓋了TCEs、雙免疫檢查點抑制劑、雙靶向ADC等多種類型，預(yù)示著未來幾年該領(lǐng)域?qū)⒊掷m(xù)產(chǎn)出重磅成果。
總結(jié)
臨床開發(fā)中migs的多樣性反映了過去二十年抗體工程領(lǐng)域的創(chuàng)造力。結(jié)構(gòu)的不同會在價態(tài)、特異性、幾何形狀和親和力上產(chǎn)生差異，而這些結(jié)構(gòu)特征被精心設(shè)計以影響功能結(jié)果。
臨床中功能需求千差萬別，“format follows function”的原則依然適用，但是成功的結(jié)構(gòu)必須表現(xiàn)出高穩(wěn)定性、低免疫原性，并避免主要的可開發(fā)性缺陷。因此，在臨床多特異性抗體中，某些結(jié)構(gòu)因其良好的可開發(fā)性和安全性已成為首選。
分析顯示，IgG-based結(jié)構(gòu)（包括cLC IgG, DuetMab, CrossMab, Duobody等）、Fab-/scFv-hetFc、以及IgG-scFv2(HC)等格式占據(jù)了活躍在研migs的67%。這表明，在紛繁復(fù)雜的結(jié)構(gòu)背后，雙抗或者多抗領(lǐng)域內(nèi)正在圍繞一批經(jīng)過驗證的、具有良好成藥性的平臺技術(shù)進行收斂和優(yōu)化。
