巨噬細胞極化的生物學基礎、調(diào)控機制及在炎癥性疾病中的病理作用規(guī)律
巨噬細胞作為先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分，具有顯著的表型可塑性，在不同微環(huán)境信號刺激下可極化為促炎性M1型和抗炎性M2型巨噬細胞。這兩種表型通過分泌不同的細胞因子網(wǎng)絡調(diào)控炎癥反應進程，其動態(tài)平衡對維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
一、 巨噬細胞極化的生物學基礎與調(diào)控機制
圖1. 巨噬細胞極化圖
Luo M, Zhao Fy et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946.
巨噬細胞起源于骨髓造血干細胞，靜息狀態(tài)下為未極化的M0型，其極化方向由微環(huán)境中的細胞因子信號決定。當受到脂多糖（LPS）、干擾素-α（INF-α）、IL-12、IL-23等促炎信號刺激時，M0型巨噬細胞會極化為M1型巨噬細胞；而在IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等抗炎因子或腺苷2A受體（A2AR）激活的作用下，則向M2型巨噬細胞分化。 M1型巨噬細胞高表達CD80、CD86、TLR-4、MHC-II等表面標志物，通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生活性氧（ROS），并分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1α、IL-6、IL-12等促炎因子，發(fā)揮抗菌、抗癌作用，但過度激活會導致組織損傷。M2型巨噬細胞進一步分為M2a、M2b、M2c、M2d四個亞型，共同高表達CD163、CD206、CD209等標志物，各亞型功能存在差異：M2a參與傷口愈合與纖維化，M2b具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，M2c參與吞噬作用和免疫抑制，M2d與血管生成相關(guān)。 巨噬細胞極化的調(diào)控涉及復雜的信號通路網(wǎng)絡。核因子κB（NF-κB）、應激激活蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶（SAPK/MAPK）、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路是促進M1極化的核心通路，主要由促炎細胞因子激活，增強巨噬細胞存活與促炎功能；PI3K/Akt信號通路則偏向調(diào)控M2極化，影響巨噬細胞的代謝重編程與抗炎功能。此外，非編碼RNA在極化調(diào)控中扮演重要角色，如circRNA_0000518通過CaMKKβ/AMPK-PGC-1α通路促進M1極化，lncRNA-MIR222HG通過靶向miR146a-5p調(diào)節(jié)M2極化，為極化機制研究提供了新的分子靶點。 正常生理狀態(tài)下，M1與M2型巨噬細胞保持動態(tài)平衡，且表型可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換，這種可塑性使其能夠靈活應對體內(nèi)炎癥變化，是機體調(diào)節(jié)免疫反應的關(guān)鍵機制。
二、巨噬細胞極化在炎癥性疾病中的病理作用規(guī)律
（一）自身免疫性疾病
自身免疫性疾病的核心病理特征是免疫系統(tǒng)異常識別自身抗原，引發(fā)持續(xù)炎癥反應，M1/M2極化失衡是其共同致病因素。
類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）：滑膜組織和外周血中M1型巨噬細胞大量浸潤，高表達MHC-II、CD80等標志物，分泌TNF-α、IL-6等促炎因子加重關(guān)節(jié)炎癥，導致軟骨破壞；M2型巨噬細胞分泌的IL-10可緩解炎癥，其數(shù)量增加是病情緩解的重要指標，NF-κB、JAK/STAT等通路異常激活放大M1極化效應。
圖2. RA 中巨噬細胞極化的機制
Luo M, Zhao Fy et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946.
多發(fā)性硬化癥（MS）與實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）：巨噬細胞與小膠質(zhì)細胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，M1型通過釋放炎癥介質(zhì)、誘導氧化應激導致髓鞘破壞和軸突損傷；疾病后期M2型占據(jù)主導，通過吞噬髓鞘碎片促進修復，膜蛋白Tim-3抗體、circRNA_0000518等可通過調(diào)控極化影響疾病進展。
圖3. 多發(fā)性硬化癥中巨噬細胞的機制
Luo M, Zhao Fy et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946.
自身免疫性肝炎（AIH）：以單核細胞（含巨噬細胞）浸潤引發(fā)的界面性肝炎為特征，AIH-1型中M1樣巨噬細胞占比升高，可溶性CD163（sCD163）可作為疾病監(jiān)測潛在指標，RIP3、EZH2等分子通過調(diào)節(jié)極化影響疾病進程。
（二）動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化全病程以炎癥為核心，巨噬細胞極化失衡是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細胞受刺激后釋放炎癥介質(zhì)，招募單核細胞進入動脈壁并分化為巨噬細胞：M1型吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成泡沫細胞，聚集形成斑塊脂質(zhì)核心，同時分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）破壞血管膠原纖維，導致斑塊破裂；M2型通過抑制炎癥、促進脂質(zhì)代謝延緩斑塊進展，但隨疾病進展數(shù)量減少。表觀遺傳修飾、miRNA調(diào)控、自噬異常等參與極化調(diào)控，如三氧化二砷通過調(diào)節(jié)自噬平衡極化，Kallistatin可減少M1樣巨噬細胞浸潤。
圖4. 動脈粥樣硬化中巨噬細胞極化的機制
Luo M, Zhao Fy et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946.
（三）過敏性疾病
過敏性疾病與Th2型免疫反應密切相關(guān)，巨噬細胞極化異常是核心病理機制。
過敏性鼻炎（AR）：患者體內(nèi)IL-4、IL-5等細胞因子升高，lncRNA-MIR222HG下調(diào)減少M2極化，lncRNA GAS5激活NF-κB通路促進M1極化，均加劇炎癥。
特應性皮炎：巨噬細胞高水平浸潤，Hsa_circ_0004287通過抑制p38/MAPK通路減少M1激活，紫花地丁配方通過激活JAK2/STAT3通路促進M2極化，均緩解病情。
過敏性哮喘：M2型巨噬細胞是主要效應細胞，ATP6V0d2通過調(diào)控Pu.1降解影響極化，LncRNA AK089514/miR-125b-5p/TRAF6軸增強M2極化，其異常與哮喘發(fā)病密切相關(guān)。
（四）2型糖尿病與肥胖
2型糖尿�。═2DM）和肥胖均為代謝紊亂性疾病，與巨噬細胞極化異常高度相關(guān)。肥胖患者脂肪組織中巨噬細胞富集，更易極化為M1型，分泌IL-1β激活NF-κB通路，引發(fā)胰島素抵抗，促進T2DM發(fā)生；M1型依賴糖酵解供能，加劇炎癥，M2型通過脂肪酸氧化參與組織修復。高糖環(huán)境直接促進M1極化，補體3（C3）、miR-34a等分子通過調(diào)控極化加重炎癥與代謝紊亂，自噬異常也參與其中。
圖5. 巨噬細胞極化在肥胖和 T2DM 中的作用
Luo M, Zhao Fy et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946.
（五）代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控
代謝穩(wěn)態(tài)的維持依賴代謝途徑平衡與免疫反應協(xié)調(diào)，巨噬細胞極化是關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)。信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子6、kruppel樣因子4等通過促進M2極化或改善線粒體代謝，維持代謝平衡；IL-25通過交替激活M1和M2巨噬細胞，刺激米色脂肪產(chǎn)生，參與能量代謝調(diào)控。非肥胖人群M2型巨噬細胞數(shù)量多于M1型，體重減輕與M1向M2轉(zhuǎn)化相關(guān)，營養(yǎng)失衡或感染打破極化平衡，會形成炎癥與代謝紊亂的惡性循環(huán)。
三、LabEx實驗服務助力巨噬細胞極化研究
巨噬細胞極化在炎癥性疾病中的核心作用已得到廣泛證實，當前科研領域雖取得諸多突破，但仍有諸多關(guān)鍵科學問題亟待解決。未來研究可依托專業(yè)技術(shù)平臺的支撐，聚焦以下核心方向展開深入探索：
一是深入解析不同疾病中巨噬細胞極化的特異性調(diào)控網(wǎng)絡，明確M2亞型間的功能差異及轉(zhuǎn)換機制，為精準靶向提供理論基礎。
LabEx的蛋白芯片、抗體芯片等技術(shù)平臺，能夠系統(tǒng)分析極化相關(guān)蛋白的表達譜特征，快速捕捉調(diào)控通路中的關(guān)鍵分子交互關(guān)系，為調(diào)控網(wǎng)絡的構(gòu)建提供全面且可靠的數(shù)據(jù)支撐。
二是聚焦調(diào)控極化的關(guān)鍵分子靶點挖掘，尤其是非編碼RNA、表觀遺傳修飾因子等新型調(diào)控因子，這需要整合轉(zhuǎn)錄組學、表觀遺傳學等多維度技術(shù)手段。
LabEx已建立完善的單細胞測序平臺及多組學整合分析體系，能夠?qū)崿F(xiàn)從基因到蛋白水平的全鏈條檢測，助力科研人員高效篩選并驗證具有功能意義的極化調(diào)控靶點。
三是通過動物模型與臨床樣本的協(xié)同研究，驗證極化調(diào)控分子的臨床價值，進而建立疾病診斷與預后評估的生物標志物。
LabEx在ELISA、Luminex液相微陣列、多重免疫組化等技術(shù)領域積累了豐富經(jīng)驗，累計處理樣本超100萬份，憑借嚴格的標準化操作流程和精準的檢測技術(shù)，可確保臨床樣本與動物模型數(shù)據(jù)的一致性和可靠性，加速生物標志物的臨床轉(zhuǎn)化進程。
四是探索巨噬細胞極化與其他免疫細胞的相互作用機制，揭示炎癥反應的網(wǎng)絡調(diào)控規(guī)律。
這需要精準捕捉細胞間的功能關(guān)聯(lián)及空間定位特征，LabEx的流式檢測（FCM）可實現(xiàn)免疫細胞的精準分選與功能分析，而空間多組學技術(shù)更能直觀呈現(xiàn)組織微環(huán)境中極化巨噬細胞與其他免疫細胞的分布模式及相互作用，為解析炎癥網(wǎng)絡調(diào)控提供全新視角。
樂備實（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學分析服務的實驗服務專家，自2018年成立以來，樂備實不斷尋求突破，公司的服務技術(shù)平臺已擴展到單細胞測序、空間多組學、流式檢測、超敏電化學發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細胞以及組織水平實驗的完整檢測體系。
