動脈粥樣硬化進展的關鍵調節(jié)因子及調控機制研究
動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是全球心血管疾病死亡的主要原因。單核細胞活化和單核細胞來源的巨噬細胞滲入血管壁是動脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)。然而，這些過程背后的機制仍不清楚。上海市第六人民醫(yī)院胡承、嚴婧團隊與華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院程翔團隊合作在PNAS（IF 9.1）上發(fā)表了題為“Myeloid GPSM1 regulates atherosclerosis progression by governing monocyte and macrophage activation and chemotaxis”的研究論文。本研究結果表明，GPSM1是動脈粥樣硬化發(fā)展的調節(jié)因子，靶向GPSM1可能是一種有前途的抗動脈粥樣硬化治療方法。
· 維真助力 - AAV-PCSK9·
注射方式：尾靜脈注射
注射劑量：2×10^11particles
造模方法：喂食西方飲食(D12108C)16周
GPSM1缺失減輕了AAV-PCSK9誘導的動脈粥樣硬化
研究結果
1、髓系特異性GPSM1表達與動脈粥樣硬化發(fā)病密切相關
作者發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化導致巨噬細胞中GPSM1水平的增加，GPSM1可能參與了動脈粥樣硬化的形成。接下來，探究了髓系GPSM1在動脈粥樣硬化形成中的作用。作者構建了Apoe−/−背景的髓系GPSM1特異性敲除小鼠GPSM1LKOApoe−/−，并喂食WD16周。結果表明，相比于對照，GPSM1缺失抑制了小鼠主動脈的動脈粥樣硬化病變；此外，GPSM1LKOApoe−/−小鼠顯示出較少的巨噬細胞，表明髓系GPSM1缺失抑制了單核細胞的滲透能力。此外接受 AAV-PCSK9 注射的髓 GPSM1缺失小鼠表現(xiàn)出與Apoe−/− 背景小鼠相似的抗動脈粥樣硬化和抗炎表型。表明髓系GPSM1缺失在預防動脈粥樣硬化中的重要作用。反之，GPSM1過表達則加劇了動脈粥樣硬化進展。
圖1. 髓系特異性GPSM1缺失可保護保護小鼠免受動脈粥樣硬化
2、髓系GPSM1缺乏抑制單核細胞活化和單核細胞來源的巨噬細胞募集、趨化和黏附
作者進一步探究了體內單核細胞和巨噬細胞的趨化活性，主動脈根部切片分析顯示，與對照組相比，GPSM1LKOApoe−/−小鼠來源的單核細胞對動脈粥樣硬化斑塊的募集顯著減少；流式細胞儀分析表明，GPSM1缺失抑制了單核細胞對動脈的趨化作用。接下來，驗證了GPSM1在體外對巨噬細胞趨化的誘導作用，發(fā)現(xiàn)缺乏GPSM1的THP-1細胞對CCL2的趨化活性顯著降低。與野生型巨噬細胞相比，GPSM1缺乏的巨噬細胞的遷移能力較差。進一步探究GPSM1在單核細胞黏附中的作用，發(fā)現(xiàn)GPSM1缺乏使HAECs的單核細胞黏附數(shù)量顯著減少，提示GPSM1對HAECs的趨化功能和黏附功能均有調節(jié)作用。這些結果提示髓系GPSM1缺失對動脈粥樣硬化的保護作用，可能是降低了單核細胞-內皮細胞黏附和單核細胞來源的巨噬細胞聚集到動脈粥樣硬化斑塊。機制研究表明，GPSM1缺失通過cAMP/PKA/KLF4/PMP22軸以下調下游的p38/ERK MAPK通路，進而調控動脈粥樣硬化進展。
圖2. 髓系GPSM1缺乏抑制單核細胞活化和單核細胞來源的巨噬細胞募集、趨化和黏附
3、抑制GPSM1功能可延緩動脈粥樣硬化的形成
作者先前研究發(fā)現(xiàn)小分子化合物AN-465/42243987能夠對抗GPSM1在巨噬細胞中的促炎功能，在此驗證GPSM1抑制劑是否可以治療動脈粥樣硬化的形成。與對照組相比，AN-465/42243987治療顯著減少了主動脈正面和主動脈根部的動脈粥樣硬化斑塊面積。與斑塊穩(wěn)定性改善一致，Masson三色染色顯示治療組病灶中膠原含量增加。此外，主動脈根部病變中CD68的免疫熒光染色顯示，AN-465/42243987組斑塊中CD68+巨噬細胞的浸潤比對照組少。這些數(shù)據(jù)表明，小分子化合物AN-465/42243987可以通過減少巨噬細胞的滲透和增強斑塊的穩(wěn)定性來延緩動脈粥樣硬化的進展，提示其對動脈粥樣硬化具有潛在的治療作用。
圖3. 抑制GPSM1功能可預防動脈粥樣硬化的形成
結論
本研究發(fā)現(xiàn)GPSM1通過控制單核細胞活化、巨噬細胞募集和黏附，是動脈粥樣硬化進展的關鍵調節(jié)因子。GPSM1通過cAMP/PKA/KLF4軸調節(jié)PMP22和下游的MAPK途徑，進而調控動脈粥樣硬化進展，這些發(fā)現(xiàn)確立了GPSM1-PMP22軸是動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的關鍵驅動因素，并突出了其在動脈粥樣硬化管理中的治療潛力。
