細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生原因及調(diào)控機(jī)制
鐵死亡主要是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧生成與降解的平衡失調(diào)所致。當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧堆積，就能引起細(xì)胞氧化性死亡，即鐵死亡。鐵死亡可以被多種化合物所誘導(dǎo)，雖然其發(fā)生的信號(hào)通路不同，但是上游通路最終都是通過(guò)直接或間接影響谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 (glutathione peroxidase，GPXs)的活性，降低細(xì)胞抗氧化能力，致使脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增加，脂質(zhì)活性氧增多，引起鐵死亡的發(fā)生。
1. 通過(guò)抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體 (systemXC-)誘導(dǎo)鐵死亡
胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體( cystine/glutamate transporter，System Xc-) 是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化體系，由 SLC7A11 和SLC3A2L 兩個(gè)亞單位組成，可以攝取胱氨酸( cystine，Cys) 和排出谷氨酸( glutamate，Glu) 。Cys被System Xc-攝取后還原為半胱氨酸，參與谷胱甘肽( glutathione，GSH)合成。GSH可在GSH過(guò)氧化物酶( glutathione peroxidase，GPX)的作用下還原活性氧和活性氮，因此抑制GSH合成，將導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷甚至鐵死亡。
胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體( cystine/glutamate transporter，System Xc-) 是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化體系，由 SLC7A11 和SLC3A2L 兩個(gè)亞單位組成，可以攝取胱氨酸( cystine，Cys) 和排出谷氨酸( glutamate，Glu) 。Cys被System Xc-攝取后還原為半胱氨酸，參與谷胱甘肽( glutathione，GSH)合成。GSH可在GSH過(guò)氧化物酶( glutathione peroxidase，GPX)的作用下還原活性氧和活性氮，因此抑制GSH合成，將導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷甚至鐵死亡。
2.直接抑制 GPX4誘導(dǎo)的鐵死亡
GPXs家族有許多成員，其中GPX4在鐵死亡中扮演著更加重要的角色。鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3誘導(dǎo)BJeLR細(xì)胞發(fā)生死亡時(shí)，發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽水平未受影響。用熒光素標(biāo)記的RSL3處理 BJeLR細(xì)胞后再進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)GPX4是RSL3的靶蛋白。另外，其他的一些化合物，如DPI7、DPI10等，同樣能夠直接作用于GPX4。GPX4是脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程的抑制蛋白，它能夠降解小分子過(guò)氧化物以及相對(duì)復(fù)雜的脂質(zhì)過(guò)氧化物。RSL3、DPI7和 DPI10等，能夠直接作用于GPX4，抑制其活性，致細(xì)胞抗氧化能力下降，脂質(zhì)活性氧上升，最終引起鐵死亡。此外,甲羥戊酸通路(mevalonate path，MVA通路)可通過(guò)調(diào)節(jié)硒代半胱氨酸 tRNA的成熟而作用于GPX4，引起細(xì)胞的鐵死亡。
GPXs家族有許多成員，其中GPX4在鐵死亡中扮演著更加重要的角色。鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3誘導(dǎo)BJeLR細(xì)胞發(fā)生死亡時(shí)，發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽水平未受影響。用熒光素標(biāo)記的RSL3處理 BJeLR細(xì)胞后再進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)GPX4是RSL3的靶蛋白。另外，其他的一些化合物，如DPI7、DPI10等，同樣能夠直接作用于GPX4。GPX4是脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程的抑制蛋白，它能夠降解小分子過(guò)氧化物以及相對(duì)復(fù)雜的脂質(zhì)過(guò)氧化物。RSL3、DPI7和 DPI10等，能夠直接作用于GPX4，抑制其活性，致細(xì)胞抗氧化能力下降，脂質(zhì)活性氧上升，最終引起鐵死亡。此外,甲羥戊酸通路(mevalonate path，MVA通路)可通過(guò)調(diào)節(jié)硒代半胱氨酸 tRNA的成熟而作用于GPX4，引起細(xì)胞的鐵死亡。
3.p53介導(dǎo)的鐵死亡
p53基因是重要的抑癌基因，其介導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制、衰老、凋亡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要作用。用 ROS處理 p53基因沉默的H1299細(xì)胞，細(xì)胞活性沒(méi)有變化，但激活p53基因后再用ROS處理，細(xì)胞死亡率高達(dá)90%，說(shuō)明p53基因激活后細(xì)胞抗氧化能力顯著降低。再向其加入鐵死亡抑制劑 ferrostatin-1后，細(xì)胞死亡率下降約 40%，從而發(fā)現(xiàn) p53不僅可以引起細(xì)胞凋亡，也能誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。上調(diào) p53基因表達(dá)后，SLC7A11的信使RNA和蛋白表達(dá)量顯著降低，從而證實(shí)SLC7A11為p53基因的新靶點(diǎn)。而systemXC-正是由SLC7A11和 SLC3A2組成的異二聚體。因此，p53可通過(guò)下調(diào) SLC7A11的表達(dá)從而抑制 systemXC-吸收胱氨酸，致使胱氨酸依賴的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低，細(xì)胞抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧升高，引起細(xì)胞鐵死亡。
p53基因是重要的抑癌基因，其介導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制、衰老、凋亡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要作用。用 ROS處理 p53基因沉默的H1299細(xì)胞，細(xì)胞活性沒(méi)有變化，但激活p53基因后再用ROS處理，細(xì)胞死亡率高達(dá)90%，說(shuō)明p53基因激活后細(xì)胞抗氧化能力顯著降低。再向其加入鐵死亡抑制劑 ferrostatin-1后，細(xì)胞死亡率下降約 40%，從而發(fā)現(xiàn) p53不僅可以引起細(xì)胞凋亡，也能誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。上調(diào) p53基因表達(dá)后，SLC7A11的信使RNA和蛋白表達(dá)量顯著降低，從而證實(shí)SLC7A11為p53基因的新靶點(diǎn)。而systemXC-正是由SLC7A11和 SLC3A2組成的異二聚體。因此，p53可通過(guò)下調(diào) SLC7A11的表達(dá)從而抑制 systemXC-吸收胱氨酸，致使胱氨酸依賴的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低，細(xì)胞抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧升高，引起細(xì)胞鐵死亡。
鐵死亡的調(diào)控途徑（Jie L，et al. Cell Death and Disease，2020）
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