IL-2(白介素-2)的發(fā)現(xiàn)、受體形成機制及相關(guān)通路激活機制

文章來源公眾號：拓哥看世界                作者：拓哥

IL-2，全稱是Interleukin-2/白介素-2，是一種由133個氨基酸殘基組成的蛋白，長這樣：

這個蛋白是1976年，由在Litton Bionetics Research Laboratories/利頓生物研究實驗室工作的Doris Anne Morgan和Fancis W. Ruscetti，與National Cancer Institute/美國國家癌癥研究所工作的Robert Gallo發(fā)現(xiàn)。

當時，人類剛發(fā)現(xiàn)Retroviruses/逆轉(zhuǎn)錄病毒，人們想要研究其是否導(dǎo)致了人類的疾病。而要實現(xiàn)這一目標，則需要在體外長期大量培養(yǎng)T細胞——這非常有挑戰(zhàn)性，直到上面這篇文章的誕生。

該論文發(fā)現(xiàn)，用Phytohemagglutinin(PHA)/植物血凝素刺激正常人淋巴細胞后得到的上清液——Lymphocyte-Conditioned Medium(Ly-CM)/淋巴細胞條件培養(yǎng)基，可以選擇性的培養(yǎng)T細胞，90%的T細胞活過了9個月~ 當然，現(xiàn)在咱們知道，Ly-CM/淋巴細胞條件培養(yǎng)基里面含有被激活的T細胞分泌的IL-2/白介素-2。

1980年，在National Cancer Institute/美國國家癌癥研究所工作的James Mier和Robert Gallo，從改進版的Ly-CM/淋巴細胞條件培養(yǎng)基中提取出一種叫Human T-cell Growth Factor(TCGF)/人T細胞生長因子的蛋白，發(fā)現(xiàn)它在T細胞被抗原激活之后，可以刺激T細胞增殖——這個蛋白就是現(xiàn)在咱們說的IL-2/白介素-2。

那IL-2/白介素-2究竟是如何刺激T細胞增殖的呢？這就要講到IL-2R/白介素-2受體。IL-2R/白介素-2受體有三種，分別叫IL-2Rα/白介素-2受體α，IL-2Rβ/白介素-2受體β，和IL-2R γ_c/白介素-2受體 γ_c。

IL-2Rα/白介素-2受體α，又叫CD25，是一種由251個氨基酸殘基組成的蛋白，長這樣：

• 低親和力的IL-2Rα/白介素-2受體α，其與IL-2/白介素-2結(jié)合的Kd值/解離常數(shù)(即當一半受體被配體占據(jù)時，所需配體的濃度)為10⁻⁸M。
• 中等親和力的IL-2Rβγ_c/白介素-2受體βγ_c復(fù)合物，其與IL-2/白介素-2結(jié)合的Kd值/解離常數(shù)為10⁻⁹M。
• 高親和力的IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，其與IL-2/白介素-2結(jié)合的Kd值/解離常數(shù)為10⁻¹¹M，也即激活IL-2Rα/白介素-2受體α濃度的1/1000即可激活這個受體！

此外，T細胞還會產(chǎn)生游離的IL-2Rα/白介素-2受體α(如上圖最左邊所示)，它也會消耗細胞微環(huán)境中的IL-2/白介素-2。

更有意思的是，抗原呈遞細胞，比如樹突狀細胞/DC上，也會表達IL-2Rα/白介素-2受體α，而該受體可以跟T細胞表面的IL-2Rβγ_c/白介素-2受體βγ_c復(fù)合物，組成反式IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，從而大幅提升其親和力(10⁻⁹M變10⁻¹¹M)~

IL-2/白介素-2與IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，是如何結(jié)合的呢？請猛擊下面的視頻觀看——拓哥總結(jié)：三英戰(zhàn)呂布~
IL-2/白介素-2與各種受體結(jié)合后，會發(fā)生什么呢？

激活T細胞表面的IL-2Rα/白介素-2受體α并不會觸發(fā)細胞的下游信號(因為其細胞質(zhì)內(nèi)的部分太短，沒法介導(dǎo)后續(xù)的反應(yīng))，只有激活IL-2Rβγ_c/白介素-2受體βγ_c復(fù)合物和IL-2Rαβγ_c/白介素-2受體αβγ_c復(fù)合物，才會。

具體來說，會激活三大通路：

• JAK-STAT通路, 
• PI3K/Akt/mTOR通路，和
• Ras/Raf/MEK/ERK(MAPK)通路。

如下圖所示：

具體來說，JAK-STAT通路會：

• 驅(qū)動T細胞增殖：直接上調(diào)細胞周期蛋白如Cyclin D2等基因的表達，推動細胞從G1期進入S期。
• 調(diào)控效應(yīng)功能：促進如穿孔素、顆粒酶等效應(yīng)分子的表達。
• 調(diào)控受體表達：增強IL-2Rα/白介素-2受體α自身的表達，形成一個正反饋環(huán)路。

• 促進細胞代謝重編程：激活mTOR，強烈促進蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸等生物大分子的合成，為細胞分裂準備物質(zhì)和能量。
• 增強糖代謝：促進葡萄糖的攝取和糖酵解，滿足活化T細胞快速增殖的能量需求。
• 抑制細胞凋亡：Akt通過磷酸化并失活促凋亡蛋白，促進T細胞存活。

• 推動細胞周期進程：核內(nèi)ERK磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)c-Fos等基因，與STAT5協(xié)同作用，共同驅(qū)動細胞周期跨越關(guān)鍵檢查點。
• 調(diào)控細胞分化：參與初始T細胞向效應(yīng)T細胞的分化過程。
• 穩(wěn)定細胞因子mRNA：通過磷酸化胞質(zhì)中的mRNA結(jié)合蛋白，穩(wěn)定IL-2/白介素-2等細胞因子的mRNA，從而增強其表達。
• 參與細胞存活：提供抗凋亡信號。

1. 上調(diào)IL-2/白介素-2，
2. 上調(diào)IL-2Rα/白介素-2受體α，
3. 促進T細胞生長分類，且促進初始T細胞向效應(yīng)T細胞分化。

簡而言之，IL-2/白介素-2就是T細胞的專屬生長因子~
這也被后續(xù)的研究所證實——IL-2/白介素-2的三種受體，在下列細胞中高表達：

• 激活的CD4+ T細胞和CD8+ T細胞；
• CD4+ CD25+ T調(diào)節(jié)細胞，無論初始還是激活狀態(tài)；
• NK細胞/自然殺手細胞，無論初始還是激活狀態(tài)。

詳細情況見下圖：