ω-Agatoxin IVA作為高選擇性P/Q型鈣通道阻滯劑的作用機理與科研應用

ω-Agatoxin IVA（AbMole，M31233）是一種源自漏斗網(wǎng)蛛毒液的多肽毒素，ω-Agatoxin IVA在科研中主要用于鑒定和抑制P/Q型電壓門控鈣通道^[1]。ω-Agatoxin IVA對Cav2.1通道表現(xiàn)出特異性識別與阻斷。研究表明，ω-Agatoxin IVA能夠以納摩爾級的親和力與Cav2.1通道的電壓感應域的胞外側(cè)邊緣結(jié)合^[2]。這種結(jié)合方式與另一種抑制劑ω-Conotoxin MVIIC（AbMole，M52811） 直接阻塞中央離子孔道的機制截然不同。尤為關(guān)鍵的是，ω-Agatoxin IVA對P型與Q型Cav2.1通道亞型表現(xiàn)出顯著的敏感性差異，其對P型的半數(shù)抑制濃度約為2 nM，而對Q型則為90 nM。這種差異的背后機制是由于Q型通道中的S3-4IV連接環(huán)插入了一個Asn-Pro基序，該基序會干擾ω-Agatoxin IVA與結(jié)合位點的結(jié)合，從而導致抑制效力的下降^[3]。在科研應用中，ω-Agatoxin IVA已成為探究神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要活性分子^[1]。ω-Agatoxin IVA可通過抑制P/Q型鈣通道的鈣內(nèi)流，顯著影響突觸傳遞。例如，在神經(jīng)末梢中，它可抑制囊泡釋放谷氨酸的過程。ω-Agatoxin IVA還被用于探究P/Q型通道的在體分布情況^[1]。例如通過生物素標記ω-Agatoxin IVA，經(jīng)過腦內(nèi)注射后可在小腦和海馬切片中定位上述通道蛋白^[1]。此外，ω-Agatoxin IVA與其他鈣通道抑制劑（如ω-conotoxin MVIIC）聯(lián)用時，可用于區(qū)分N型與P/Q型通道^[4]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

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參考文獻及鳴謝
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[2] J. H. Ryu, H. J. Jung, S. Konishi, et al., Structure-activity relationships of omega-Agatoxin IVA in lipid membranes, Biochemical and biophysical research communications 482(1) (2017) 170-175.
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[4] Y. Koyanagi, C. L. Torturo, D. C. Cook, et al., Role of specific presynaptic calcium channel subtypes in isoflurane inhibition of synaptic vesicle exocytosis in rat hippocampal neurones, British journal of anaesthesia 123(2) (2019) 219-227.