T細(xì)胞融合脂質(zhì)體賦予過繼性T細(xì)胞免疫功能以增強(qiáng)實(shí)體瘤治療效果的研究
文章來源公眾號：iNature 作者：iNature
過繼性T細(xì)胞療法在部分血液系統(tǒng)腫瘤中已取得顯著成效，但針對實(shí)體瘤的療效仍受多重免疫學(xué)挑戰(zhàn)限制，如T細(xì)胞腫瘤浸潤不足、腫瘤細(xì)胞免疫耐受及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）等問題。2025 年 10 月 7 日，中山大學(xué)李明強(qiáng)、陶玉和吉林大學(xué)姚浩琛共同通訊在Advanced Materials在線發(fā)表題為“Immuno-Packed T-Cell-Fusogenic Liposome Empowers Adoptive T Cell Therapy for Solid Tumor Treatment”的研究論文。該研究報(bào)道了一種一步式細(xì)胞工程策略，通過“免疫包裹型T細(xì)胞融合脂質(zhì)體（IMPACTFUL）”增強(qiáng)實(shí)體瘤的T細(xì)胞治療效果。借助膜融合作用，IMPACTFUL可同時(shí)實(shí)現(xiàn)兩項(xiàng)功能：一是在治療性T細(xì)胞表面修飾DPPA肽，二是將載有白細(xì)胞介素-12（IL-12）mRNA的磁性納米顆粒（MNP/IL-12）遞送至T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。
其中，MNP/IL-12的內(nèi)化使T細(xì)胞具備兩大優(yōu)勢：在外部磁場作用下高效靶向腫瘤，同時(shí)通過表達(dá)IL-12逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境；而T細(xì)胞表面呈現(xiàn)的DPPA肽則能通過PD-L1checkpoint阻斷（免疫檢查點(diǎn)阻斷），幫助T細(xì)胞突破腫瘤細(xì)胞的免疫耐受。在小鼠實(shí)體瘤模型中，經(jīng)IMPACTFUL改造的T細(xì)胞展現(xiàn)出更優(yōu)的腫瘤浸潤能力，能有效抵抗T細(xì)胞耗竭，并誘導(dǎo)形成更利于抗腫瘤的促炎型腫瘤微環(huán)境。與未修飾T細(xì)胞相比，其對腫瘤生長的抑制效果顯著增強(qiáng)。綜上，IMPACTFUL可通過一步操作賦予T細(xì)胞多種互補(bǔ)功能，從而強(qiáng)化過繼性T細(xì)胞療法的療效。該策略為提升T細(xì)胞療法對實(shí)體瘤的治療效果提供了多功能平臺，有望推動其向臨床轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。
過繼性T細(xì)胞輸注療法通過提取患者來源的T細(xì)胞、進(jìn)行體外工程改造與擴(kuò)增，再回輸至患者體內(nèi)，已在部分血液系統(tǒng)腫瘤治療中展現(xiàn)出優(yōu)勢，其中嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法的效果尤為顯著。然而，該療法針對實(shí)體瘤的療效仍不盡人意，主要受T細(xì)胞向腫瘤組織浸潤不足、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫耐受以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的制約。過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞的有效浸潤受到血管內(nèi)皮屏障和T細(xì)胞上缺乏粘附分子的阻礙，即便T細(xì)胞成功浸潤，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)蛋白等逃避免疫識別的機(jī)制，也會削弱T細(xì)胞的殺傷效力。此外，腫瘤微環(huán)境中普遍存在的免疫抑制性細(xì)胞因子與調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞，也會抑制回輸T細(xì)胞的活化與增殖。因此，亟需一種能為T細(xì)胞賦予多重功能、同步解決上述問題的T細(xì)胞工程策略，以提升實(shí)體瘤治療效果。
近年來，研究人員已開發(fā)出多種為過繼性T細(xì)胞賦予特定功能的策略，用于實(shí)體瘤治療。如將磁性納米顆粒（MNP）導(dǎo)入T細(xì)胞后，可在外部磁場引導(dǎo)下促進(jìn)T細(xì)胞向?qū)嶓w瘤內(nèi)浸潤，或通過肽、適配體等分子對T細(xì)胞表面進(jìn)行修飾，使其能靶向腫瘤相關(guān)免疫檢查點(diǎn)，主動識別并對抗腫瘤細(xì)胞的免疫耐受機(jī)制。此外，還可通過核酸載體改造T細(xì)胞，使其表達(dá)促炎細(xì)胞因子，通過抑制免疫抑制性細(xì)胞因子功能、招募抗腫瘤免疫細(xì)胞、減少調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞數(shù)量，緩解腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。然而，這些策略均聚焦于單一功能，僅能為T細(xì)胞賦予某一種能力，無法同時(shí)應(yīng)對實(shí)體瘤帶來的復(fù)雜挑戰(zhàn)。構(gòu)建兼具高效腫瘤浸潤、突破免疫耐受、逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境三重功能的多能T細(xì)胞，已成為重要研究目標(biāo)。由于單一T細(xì)胞內(nèi)不同改造靶點(diǎn)的亞細(xì)胞定位存在差異，現(xiàn)有工程改造過程耗時(shí)費(fèi)力，嚴(yán)重阻礙了多能T細(xì)胞的開發(fā)。因此，迫切需要建立一個(gè)集成化T細(xì)胞工程平臺，實(shí)現(xiàn)對T細(xì)胞內(nèi)不同亞細(xì)胞區(qū)域多個(gè)靶點(diǎn)的同步修飾，從而賦予其全面抗腫瘤功能。
圖1 免疫包裹型T細(xì)胞融合脂質(zhì)體改造過繼性T細(xì)胞的流程及作用機(jī)制示意圖（摘自Advanced Materials）
近期，該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種基于膜融合的一步式細(xì)胞工程策略，可用于構(gòu)建多能細(xì)胞。該策略采用核-殼結(jié)構(gòu)的融合性脂質(zhì)體，這類脂質(zhì)體能夠與細(xì)胞質(zhì)膜發(fā)生融合。融合過程中，脂質(zhì)體的脂質(zhì)殼層會整合到細(xì)胞膜中，同時(shí)將其核心內(nèi)容物遞送至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。借助脂質(zhì)體核、殼組分的獨(dú)特分布特性，這種融合性脂質(zhì)體可簡化對不同亞細(xì)胞定位靶點(diǎn)的改造流程，有望高效構(gòu)建多能T細(xì)胞。
該研究開發(fā)了一種“免疫包裹型T細(xì)胞融合脂質(zhì)體（IMPACTFUL）”，用于構(gòu)建兼具高效腫瘤浸潤、突破腫瘤免疫耐受、調(diào)控免疫抑制微環(huán)境功能的多能T細(xì)胞。該IMPACTFUL系統(tǒng)由兩部分構(gòu)成：一是修飾有DPPA肽的融合性脂質(zhì)層，二是由聚乙烯亞胺包覆的磁性納米顆粒（MNP-PEI）與白細(xì)胞介素-12（IL-12）mRNA形成的核心（MNP/IL-12）。當(dāng)IMPACTFUL與T細(xì)胞膜融合后，修飾有DPPA肽的脂質(zhì)層會錨定在T細(xì)胞表面，同時(shí)MNP/IL-12核心會被釋放到T細(xì)胞胞質(zhì)中，形成經(jīng)IMPACTFUL改造的T細(xì)胞（IMPACTFUL@T細(xì)胞）�；剌旙w內(nèi)后，IMPACTFUL@T細(xì)胞可借助胞內(nèi)磁性納米顆粒，在外部磁場引導(dǎo)下向腫瘤區(qū)域富集。隨后，其表面呈現(xiàn)的DPPA主動靶向肽能阻斷腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1免疫檢查點(diǎn)，增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。同時(shí)，IMPACTFUL@T細(xì)胞表達(dá)的IL-12可逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，激活腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。在B16F10荷瘤小鼠模型中，經(jīng)IMPACTFUL改造的多能T細(xì)胞可使腫瘤生長顯著延緩82.3%；與抗PD-1療法聯(lián)合使用時(shí)，還能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。綜上，IMPACTFUL有望成為優(yōu)化T細(xì)胞改造的集成化平臺，進(jìn)而提升免疫療法對實(shí)體瘤的治療效果。
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