從生長調(diào)控到疾病治療的潛力靶點(diǎn)生長激素釋放激素受體GHRHR的介紹
生長激素釋放激素受體（Growth hormone-releasing hormone receptor, GHRHR）屬于B1類GPCR家族，主要分布于垂體，也廣泛表達(dá)于胰腺、腫瘤組織、心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等多種外周組織和細(xì)胞中。GHRHR在細(xì)胞增殖、生長激素合成與分泌中起關(guān)鍵作用，并通過調(diào)控生長激素維持人體正常的生長與發(fā)育。由于其在生長發(fā)育、代謝調(diào)節(jié)、心血管保護(hù)及腫瘤發(fā)生等多個領(lǐng)域具有重要功能，被視為極具潛力的藥物研發(fā)靶點(diǎn)。
GHRHR受體信號通路
GHRHR的內(nèi)源性配體為生長激素釋放激素（GHRH），受體配體結(jié)合后激活一系列信號通路，如下圖所示。
GHRHR受體信號通路
GHRHR的內(nèi)源性配體為生長激素釋放激素（GHRH），受體配體結(jié)合后激活一系列信號通路，如下圖所示。
A： GHRH與垂體GHRHR結(jié)合后，激活A(yù)C，升高cAMP水平，進(jìn)而通過PKA/CREB通路促進(jìn)GH的合成與釋放；同時經(jīng)PKA介導(dǎo)的Ca²⁺內(nèi)流也增強(qiáng)GH釋放。
B：GHRH通過與垂體外組織（如心肌細(xì)胞等）的GHRHR結(jié)合，激活cAMP/PKA、ERK1/2、PI3K/Akt及STAT3等信號通路，介導(dǎo)一系列垂體外效應(yīng)，例如促進(jìn)細(xì)胞增殖，血管生成，抑制細(xì)胞凋亡等。
GHRHR受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
垂體中的GHRHR和GHRH結(jié)合能夠刺激垂體分泌生長激素GH，此為經(jīng)典的“下丘腦-垂體-生長激素”內(nèi)分泌途徑，如下圖所示。
B：GHRH通過與垂體外組織（如心肌細(xì)胞等）的GHRHR結(jié)合，激活cAMP/PKA、ERK1/2、PI3K/Akt及STAT3等信號通路，介導(dǎo)一系列垂體外效應(yīng)，例如促進(jìn)細(xì)胞增殖，血管生成，抑制細(xì)胞凋亡等。
GHRHR受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
垂體中的GHRHR和GHRH結(jié)合能夠刺激垂體分泌生長激素GH，此為經(jīng)典的“下丘腦-垂體-生長激素”內(nèi)分泌途徑，如下圖所示。
GHRHR在人體生理過程中發(fā)揮著重要作用，主要包括以下幾個方面：
調(diào)節(jié)生長發(fā)育
GHRHR與內(nèi)源性配體生長激素釋放激素（GHRH）結(jié)合后，可刺激垂體分泌生長激素（GH），進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和生長發(fā)育。該過程對兒童的生長發(fā)育以及成人的代謝調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，包括骨骼生長、肌肉發(fā)育和新陳代謝調(diào)節(jié)等。若發(fā)生GHRHR基因突變，可能引起特發(fā)性生長激素缺乏癥（IGHD），影響生長發(fā)育。
調(diào)節(jié)代謝
GHRHR激活有助于改善脂肪代謝，如在艾滋病患者中，GHRH類似物可減少腹部脂肪堆積。此外，GHRHR還參與糖脂代謝調(diào)節(jié)，對心血管疾病防治有一定潛在價值。
調(diào)控細(xì)胞增殖與存活
GHRHR在垂體外組織有表達(dá)，激活受體可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡，對組織修復(fù)和再生有積極作用。例如，在心肌缺血再灌注損傷模型中，GHRH類似物可通過激活GHRHR保護(hù)心肌細(xì)胞。
疾病相關(guān)
GHRHR基因突變可能導(dǎo)致特發(fā)性生長激素缺乏癥（IGHD）等生長發(fā)育障礙疾病。GHRHR及其剪接變異體還參與多種腫瘤的發(fā)展過程，可能通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖與存活等機(jī)制發(fā)揮作用。此外，GHRHR信號通路的異常也可能與部分自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。
總之，GHRHR不僅是生長激素分泌的關(guān)鍵調(diào)控因子，還在細(xì)胞功能維持、代謝調(diào)節(jié)及疾病發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。
GHRHR相關(guān)藥物研發(fā)
舍莫瑞林（Sermorelin）：
舍莫瑞林（又稱GHRH(1-29)）是一種生長激素釋放激素（GHRH）的肽類類似物，它通過作用于垂體中的GHRH受體（GHRHR）來調(diào)節(jié)細(xì)胞活性。該物質(zhì)可作為診斷生長激素缺乏癥的工具，用于評估生長激素（GH）的分泌功能。舍莫瑞林是一種由29個氨基酸組成的多肽，對應(yīng)于內(nèi)源性人GHRH的第1–29片段，也被認(rèn)為是GHRH最短的完整功能片段。
MR 409：
MR 409是一種選擇性的生長激素釋放激素(GHRH)激動劑，能夠顯著增強(qiáng)腦缺血小鼠內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，具有神經(jīng)保護(hù)作用，并可抑制肺癌的體內(nèi)生長。
CJC-1295：
CJC-1295是一種人工合成的肽類激素類物質(zhì)，屬于生長激素釋放激素（GHRH）類似物，主要通過激活GHRHR, 促進(jìn)內(nèi)源性生長激素分泌，可能影響機(jī)體代謝調(diào)節(jié)和肌肉生長功能。這種生理效應(yīng)使其在競技體育領(lǐng)域存在被濫用的風(fēng)險。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
- 付榮,劉月陽,亢夢婕,楊可帆,楊宇,周明生.生長激素釋放激素及其類似物在防治心血管疾病中的作用及機(jī)制[J].藥物評價研究,2025,48(6):1680-1687
- Halmos G, Szabo Z, Dobos N, Juhasz E, Schally AV. Growth hormone-releasing hormone receptor (GHRH-R) and its signaling. Rev Endocr Metab Disord. 2025 Jun;26(3):343-352. doi: 10.1007/s11154-025-09952-x. Epub 2025 Feb 12. PMID: 39934495; PMCID: PMC12137518.
- Zhou F, Zhang H, Cong Z, Zhao LH, Zhou Q, Mao C, Cheng X, Shen DD, Cai X, Ma C, Wang Y, Dai A, Zhou Y, Sun W, Zhao F, Zhao S, Jiang H, Jiang Y, Yang D, Eric Xu H, Zhang Y, Wang MW. Structural basis for activation of the growth hormone-releasing hormone receptor. Nat Commun. 2020 Oct 15;11(1):5205. doi: 10.1038/s41467-020-18945-0. PMID: 33060564; PMCID: PMC7567103.
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