新藥從研發(fā)到上市所需經(jīng)歷的過程及主要階段

在研究（發(fā)現(xiàn)）階段，研究人員會識別并驗(yàn)證特定疾病模型的合適靶點(diǎn)，并合成或從候選分子庫中選擇候選分子。主要測試這些分子與靶點(diǎn)的結(jié)合親和力，或者如果可能，直接測試它們改變靶點(diǎn)活性的潛力。有時，也會在此階段考慮其他參數(shù)，例如選擇性。有前景的候選藥物通常被稱為“命中藥物hits”。通常，在此階段，研究人員很少關(guān)注針對特定給藥途徑配制藥物的可能性。通常，從藥物遞送的角度來看，研究人員會使用像DMSO溶液這樣的簡單載體。因此，對于水溶性特別差的藥物，由于它們在所用的體外條件下會沉淀，因此可能根本無法鑒定其活性。

在藥物化學(xué)項(xiàng)目中，研究人員會修飾“目標(biāo)化合物”，以改善其物理化學(xué)參數(shù)，例如溶解度和分配系數(shù)。這是固態(tài)性質(zhì)首次發(fā)揮作用。評估溶解度時，關(guān)鍵在于了解測量的是無定形還是晶體物質(zhì)的溶解度。滲透性測量通常使用 Caco-2、PAMPA 或 MDCK 等方法進(jìn)行，并在體外模型中進(jìn)行劑量-反應(yīng)研究。選擇性則通過對照篩選進(jìn)行評估。同時，進(jìn)行初步安全性研究，并評估專利授權(quán)機(jī)會。構(gòu)效關(guān)系 (SAR) 的考量在此階段發(fā)揮著重要作用。在所有重要方面都展現(xiàn)出潛力的分子被稱為“先導(dǎo)化合物”。通常會鑒定出多個系列的先導(dǎo)化合物，然后在更復(fù)雜的模型（包括早期代謝和體內(nèi)研究）中進(jìn)一步優(yōu)化和檢驗(yàn)。為了預(yù)測人體內(nèi)的生物利用度和劑量，人們在動物模型上研究藥代動力學(xué)（PK，即給藥劑量與藥物及其代謝物在體內(nèi)（即血漿和/或組織）觀察到的濃度之間的定量關(guān)系）和藥效動力學(xué)（PD，即藥物在血漿和/或組織中的濃度與觀察到的藥理作用大小之間的定量關(guān)系）。

在表征原料藥（DS）的同時，需要設(shè)計合適的劑型，以使藥物物質(zhì)發(fā)揮其最大作用。對于易溶性藥物，這一點(diǎn)不如對于難溶性藥物那么重要，因?yàn)殡y溶性藥物如果沒有合適的劑型，在研究階段就無法對其進(jìn)行適當(dāng)?shù)难芯俊Ｔ谒幬锇l(fā)現(xiàn)階段，高通量方法在靶標(biāo)識別、潛在候選分子的合成和候選分子的篩選等許多方面發(fā)揮著越來越重要的作用。考慮到大約每 10,000 個合成分子中只有 1 個能夠進(jìn)入市場，高通量方法絕對是必要的。

經(jīng)過這些評估后被發(fā)現(xiàn)是最佳的分子將被提升到下一階段，即藥物開發(fā)。

圖 1 示意性地描述了藥品的開發(fā)流程。該流程包含臨床前階段和臨床階段。盡管各家制藥公司對臨床前階段的處理方式可能略有不同，但由于監(jiān)管要求不同，各地對臨床階段的處理方式大致相同。圖1 藥品和相關(guān)固態(tài)形式的典型開發(fā)過程。

在臨床前階段，需要收集足夠的數(shù)據(jù)來編制美國新藥臨床試驗(yàn)申請 (IND) 或歐盟臨床試驗(yàn)申請 (CTA)，這是該物質(zhì)首次用于人體的先決條件。此階段特別重視毒理學(xué)研究，包括通過單劑量和重復(fù)劑量給藥進(jìn)行毒性評估。在此階段，絕對必要的是藥物具有生物利用度，從而使動物充分接觸藥物，以便對其毒性特征進(jìn)行充分評估。臨床前開發(fā)階段持續(xù)一至兩年，淘汰率約為 30%。

在臨床階段，首先在健康志愿者身上進(jìn)行產(chǎn)品測試，然后在小規(guī)模和大規(guī)�；颊呷后w中進(jìn)行測試。對于某些疾病適應(yīng)癥，例如腫瘤學(xué)，直接在患者身上進(jìn)行臨床 I 期研究。圖 1 給出了大致的人群規(guī)模。然而，必須牢記的是，這些數(shù)字在很大程度上取決于藥物的預(yù)期治療適應(yīng)癥。臨床階段和提交上市申請期間的總體淘汰率在80%到90%之間。

為了進(jìn)行臨床開發(fā)，顯然需要在適當(dāng)?shù)臅r間以所需的數(shù)量和質(zhì)量提供一些臨床試驗(yàn)材料 (CTM)。因此，化學(xué)、生產(chǎn)和控制 (CMC) 活動必須承擔(dān)風(fēng)險，遠(yuǎn)早于任何臨床結(jié)果的公布。

鑒于開發(fā)新型創(chuàng)新藥物所需的高昂投資成本，管理藥物開發(fā)風(fēng)險至關(guān)重要。為了降低活性分子落入流失漏斗的風(fēng)險，在選擇時應(yīng)考慮可開發(fā)性標(biāo)準(zhǔn)。為此，研發(fā)團(tuán)隊(duì)與藥物發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)密切合作，有助于增進(jìn)相互理解。可開發(fā)性評估應(yīng)包括確定和選擇最佳藥物物質(zhì)方案（包括針對預(yù)期給藥途徑和用途的最佳固體劑型），并應(yīng)考慮所需制劑原理的可行性，以達(dá)到所需劑量。應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)潛在障礙。充分了解劑量依賴性藥代動力學(xué)曲線以及相關(guān)參數(shù)，例如溶解度、穩(wěn)定性、滲透性、首關(guān)效應(yīng)、清除率等，將有助于根據(jù)外推的所需劑量（基于療效、受體占據(jù)率、暴露曲線等）評估可開發(fā)藥物的風(fēng)險。有許多現(xiàn)代軟件工具可用于提供開發(fā)指導(dǎo)并支持決策。計算機(jī)建模和模擬有助于直觀地展現(xiàn)和理解眾多參數(shù)和變量之間相互作用，從而更好地理解其背后的原理。這些工具包括基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)建模，以及基于群體平衡方程求解，用于生成不同固體劑型或制劑原理的藥物在胃腸道內(nèi)的吸收曲線。

由于引入了合理的可開發(fā)性選擇標(biāo)準(zhǔn)（這非常符合QbD的理念），傳統(tǒng)的開發(fā)流程可能需要重新安排。將某些關(guān)鍵的CMC活動提前，將有助于更好地全面了解其局限性，并有助于避免長期的生產(chǎn)問題。

在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，向 FDA 提交 NDA 或 BLA，申請批準(zhǔn)上市。

Ⅳ 期臨床為上市后開放試驗(yàn)，也稱上市后監(jiān)察，樣本為 2000 例以上。目的是持續(xù)監(jiān)測藥品在廣泛使用條件下的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。藥監(jiān)部門會依據(jù)這一階段的監(jiān)測結(jié)果來修訂藥物的使用說明書，以確保用藥安全。此外，IV期臨床研究還涵蓋藥物配伍使用的研究、藥物使用禁忌的探索等內(nèi)容。若在此階段發(fā)現(xiàn)藥物存在之前研究中未察覺的嚴(yán)重不良反應(yīng)，監(jiān)管部門將有權(quán)要求加注警告說明，甚至強(qiáng)制下架。

總的來說，新藥研發(fā)是一個高風(fēng)險、高投入、周期長但也伴隨著高回報的行業(yè)。需要多學(xué)科、多專業(yè)的緊密配合與協(xié)調(diào)。一個合理配備各專業(yè)職能的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，若能充分發(fā)揮各專業(yè)人員的作用，并注重跨專業(yè)間的協(xié)同與藥監(jiān)局的及時溝通，那么新藥研發(fā)的管理將變得相對簡單。只要配備一位負(fù)責(zé)任的項(xiàng)目管理員，按照預(yù)定的項(xiàng)目關(guān)鍵時間節(jié)點(diǎn)來協(xié)調(diào)各職能部門的工作，項(xiàng)目便能有序推進(jìn)。