CosMx SMI技術(shù)助力揭示PD-1缺失增強(qiáng)Treg的免疫抑制機(jī)制
題目：PD-1 receptor deficiency enhances CD30⁺ Treg cell function in melanoma
期刊：Nature Immunology
IF：27.6
DOI：10.1038/s41590-025-02172-0
研究背景
免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法（尤其是針對(duì)PD-1/PD-L1通路的抗體），已成為治療晚期黑色素瘤的重要手段。然而，仍有約半數(shù)患者對(duì)治療無明顯反應(yīng)。究其原因，免疫微環(huán)境中存在的免疫抑制機(jī)制被認(rèn)為是可能的重要原因之一。
Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)者，在維持免疫耐受與限制過度免疫反應(yīng)中起作用。同時(shí)，Treg細(xì)胞也可能抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用。雖然PD-1傳統(tǒng)上被視為T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志，但在Treg細(xì)胞中，PD-1的功能長(zhǎng)期被忽視。
本研究聚焦于PD-1在Treg細(xì)胞中的潛在作用，通過單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，揭示了PD-1缺失如何通過增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能、重塑腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展，并提出了CD30作為潛在聯(lián)合靶點(diǎn)的治療新思路。
技術(shù)手段
研究團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤動(dòng)物模型基礎(chǔ)上，利用基因編輯技術(shù)構(gòu)建了多種免疫背景的小鼠模型，并采集腫瘤組織，進(jìn)行單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，系統(tǒng)地刻畫Treg細(xì)胞的功能狀態(tài)、信號(hào)通路變化及譜系轉(zhuǎn)變軌跡。為進(jìn)一步揭示Treg細(xì)胞在組織中的空間分布與細(xì)胞互作，研究采用CosMx SMI空間轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)，基于腫瘤切片構(gòu)建高分辨率的空間轉(zhuǎn)錄圖譜，并結(jié)合FoxP3、Tnfrsf8等標(biāo)志基因?qū)reg細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞進(jìn)行空間注釋。配合細(xì)胞通訊分析和細(xì)胞軌跡分析，構(gòu)建腫瘤組織內(nèi)Treg細(xì)胞的空間分布圖譜與細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)，為理解其調(diào)控機(jī)制提供高維數(shù)據(jù)支撐。
主要發(fā)現(xiàn)
1.PD-1缺失增強(qiáng)Treg功能，構(gòu)建抑制性腫瘤微環(huán)境
本研究基于多種遺傳背景的小鼠模型，系統(tǒng)地評(píng)估了PD-1缺失對(duì)Treg細(xì)胞功能的影響，Treg細(xì)胞在缺失PD-1后呈現(xiàn)出數(shù)量增多、FoxP3表達(dá)上調(diào)的特征，表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫抑制功能。在B16黑色素瘤模型中，PD-1缺失型 Treg細(xì)胞能夠顯著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，說明其在構(gòu)建免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。通過Rag1⁻/⁻免疫缺陷小鼠模型進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，該效應(yīng)來源于Treg細(xì)胞本身，而非其他免疫細(xì)胞的間接影響。
PD-1缺失增強(qiáng)Treg細(xì)胞免疫抑制功能2.CD30特異性上調(diào)，是Treg功能增強(qiáng)的核心驅(qū)動(dòng)因子
結(jié)合單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)PD-1缺失Treg細(xì)胞中Tnfrsf8（編碼CD30）的表達(dá)顯著升高，區(qū)別于其他抑制分子如CTLA4、TIGIT等。CD30主要分布于腫瘤邊緣及免疫抑制富集區(qū)域。功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)顯示，阻斷CD30的配體CD153可有效削弱Treg細(xì)胞的免疫抑制作用，提示CD30信號(hào)軸在PD-1調(diào)控Treg細(xì)胞活性中占據(jù)中心地位。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組揭示Pd1⁻/⁻ Treg細(xì)胞中CD30顯著上調(diào)3.STAT5信號(hào)激活CD30，構(gòu)建PD-1–STAT5–CD30抑制通路
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，PD-1缺失可增強(qiáng)IL-2依賴的STAT5磷酸化，促進(jìn)其結(jié)合Tnfrsf8啟動(dòng)子，從而驅(qū)動(dòng)CD30表達(dá)。STAT5缺失或抑制后，CD30表達(dá)明顯下降，Treg細(xì)胞功能亦受損，形成一條完整的功能增強(qiáng)路徑：PD-1缺失 → STAT5活化 → CD30上調(diào) → Treg細(xì)胞免疫抑制增強(qiáng)，揭示PD-1在Treg細(xì)胞中的抑制機(jī)制。
STAT5驅(qū)動(dòng)CD30表達(dá)4.空間組學(xué)描繪Treg主導(dǎo)的免疫微環(huán)境重塑
利用CosMx SMI空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，研究進(jìn)一步描繪了Treg細(xì)胞在組織中的空間分布與細(xì)胞互作關(guān)系。PD-1缺失Treg細(xì)胞富集于腫瘤邊緣，與Spp1⁺巨噬細(xì)胞和Il10⁺樹突細(xì)胞等免疫抑制亞群形成特定生態(tài)位。細(xì)胞通訊分析顯示，Treg細(xì)胞與周圍細(xì)胞形成了多條免疫調(diào)控通路。盡管在NK細(xì)胞與DC細(xì)胞中也觀察到干擾素相關(guān)通路的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，但蛋白水平未表現(xiàn)出一致變化，提示空間免疫信號(hào)可能存在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制或功能延遲。
PDAC腫瘤點(diǎn)在基礎(chǔ)譜
系中的共同定位和myCAF的標(biāo)志性評(píng)分
SMI揭示Treg在腫瘤中的空間定位與免疫互作網(wǎng)絡(luò)文章總結(jié)
本研究通過多種小鼠模型的驗(yàn)證，結(jié)合單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，從功能、機(jī)制與空間分布等多個(gè)維度系統(tǒng)地解析了PD-1在Treg細(xì)胞中的調(diào)控作用。結(jié)果顯示，PD-1缺失通過激活STAT5信號(hào)通路，促使CD30高表達(dá)，從而顯著增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。同時(shí)，空間組學(xué)分析顯示，PD-1缺失Treg細(xì)胞在組織中位置發(fā)生變化，并與周圍免疫細(xì)胞形成新的互作模式，共同塑造抑制性腫瘤微環(huán)境。研究提出，聯(lián)合靶向PD-1與CD30可能有效克服腫瘤免疫治療中的抵抗機(jī)制，為提升黑色素瘤免疫治療效果提供了新的策略和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
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