曲妥珠單抗誘導(dǎo)心肌病的發(fā)病機(jī)制的研究

曲妥珠單抗（TRZ）作為一種抗HER2單克隆抗體，雖能為HER2陽性乳腺癌患者帶來顯著生存獲益，但會引發(fā)心臟毒性（TIC），限制其臨床應(yīng)用，其可導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體功能障礙，不過線粒體質(zhì)量控制是否參與曲妥珠單抗介導(dǎo)的心肌細(xì)胞焦亡尚不明確。2025年6月，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊力明/李弘研究團(tuán)隊(duì)在INT J BIOL SCI (IF 10.0)期刊發(fā)表文章“Exogenous SPD inhibits trastuzumab-mediated cardiomyocyte pyroptosis through SIRT3-regulated mitochondrial quality control”，研究結(jié)果揭示了曲妥珠單抗誘導(dǎo)心肌病的發(fā)病機(jī)制，并為預(yù)防HER2+乳腺癌治療中的心臟毒性提供了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。
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基因信息：SIRT3，NAD依賴性脫乙酰酶
病毒產(chǎn)品：Ad-SIRT3
感染細(xì)胞：原代小鼠心肌細(xì)胞
MOI：30
研究結(jié)果
1、曲妥珠單抗誘導(dǎo)小鼠心肌線粒體質(zhì)量控制變化
研究結(jié)果顯示，外源性亞精胺處理可抑制TRZ介導(dǎo)的小鼠心臟功能障礙，并減少TRZ誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞焦亡。此外TRZ給藥損害小鼠心肌線粒體和心肌細(xì)胞線粒體的功能，導(dǎo)致線粒體損傷。為進(jìn)一步研究TRZ誘導(dǎo)心肌線粒體損傷的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)評估了其對線粒體質(zhì)量控制的影響。發(fā)現(xiàn)TRZ給藥顯著降低線粒體生物合成相關(guān)蛋白（如PGC-1α、NRF-1和TFAM）的mRNA表達(dá)，減少心肌線粒體電子傳遞鏈中復(fù)合物I-NDVFB8、II-SDHB、IV-COXIV、V-ATP5A1的蛋白豐度，降低心肌組織中PGC-1α、NRF-1、NRF-2和TFAM 的蛋白豐度，同時(shí)導(dǎo)致線粒體融合減少、分裂增加，改變線粒體動力學(xué)，而外源性亞精胺干預(yù)可顯著減輕這些由TRZ誘導(dǎo)的影響。SIRT3作為線粒體內(nèi)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在TRZ處理后，其在小鼠心肌組織中的mRNA和蛋白水平顯著降低；與野生型小鼠相比，SIRT3敲除小鼠無論是否接受TRZ處理，體重均顯著下降，接受TRZ處理后心臟尺寸更小、心臟重量與體重比值顯著降低，心臟功能顯著下降，表明SIRT3敲除在TRZ處理下會加劇心臟損傷，使小鼠更易受不利因素影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT3對TRZ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞焦亡具有重要保護(hù)作用。

2、SIRT3在TRZ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激中起保護(hù)作用
GO富集分析顯示 SIRT3-KO小鼠與WT小鼠的基因功能差異涉及線粒體呼吸鏈復(fù)合體2生物發(fā)生、氧化還原酶活性正調(diào)控等過程；進(jìn)一步研究證明TRZ處理細(xì)胞中AMPK-PGC-1a-Sirt3通路對線粒體起保護(hù)作用。KEGG富集分析顯示 SIRT3-KO小鼠與WT小鼠的基因功能差異與氧化應(yīng)激顯著相關(guān)；TRZ處理使 WT小鼠心肌組織中CAT蛋白豐度顯著降低，SIRT3-KO小鼠TRZ組CAT蛋白表達(dá)較WT小鼠TRZ組進(jìn)一步顯著降低；在原代成纖維細(xì)胞中，細(xì)胞活性氧清除劑NAC可抑制TRZ誘導(dǎo)的COL1、COL3和α-SMA表達(dá)上調(diào)；HL-1細(xì)胞中，SIRT3過表達(dá)可阻礙TRZ介導(dǎo)的CAT表達(dá)降低；線粒體活性氧清除劑 Mito-Tempo與NAC結(jié)果一致，均能抑制TRZ介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞纖維化增強(qiáng)，且NAC處理可加劇TRZ介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞膜電位降低，表明抑制氧化應(yīng)激可減輕TRZ誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞纖維化。

3、外源性亞精胺通過SIRT3保護(hù)TRZ誘導(dǎo)的心肌損傷
GO富集分析顯示SIRT3-KO+TRZ組與WT+TRZ組的基因功能差異涉及線粒體內(nèi)膜和膠原分解代謝，進(jìn)一步的分析表明曲妥珠單抗抑制PI3 K/AKT通路磷酸化，破壞線粒體動力學(xué)，抑制線粒體融合，促進(jìn)線粒體分裂，并因此導(dǎo)致增強(qiáng)的纖維化。在SIRT3基因敲除小鼠的TRZ誘導(dǎo)心臟毒性損傷模型中添加外源性亞精胺干預(yù)后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了SIRT3是否是外源性亞精胺保護(hù)TRZ誘導(dǎo)的心肌毒性的重要因素。結(jié)果顯示，外源性亞精胺的作用在SIRT3-KO小鼠中減弱甚至消失，說明外源性亞精胺通過SIRT3促進(jìn)線粒體生物合成，改善TRZ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡。

研究結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗（TRZ）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并損害心臟功能，特別是在SIRT3基因敲除小鼠中，加劇了TRZ誘導(dǎo)的損傷程度。此外外源性亞精胺可減輕TRZ介導(dǎo)的心臟損傷，不僅為TRZ心臟毒性的治療提供了一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)，也為TRZ介導(dǎo)的腫瘤心臟治療的臨床應(yīng)用奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。